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一位67岁的退休军官出现上腹饱胀的症状，检查发现胃腔内有一肿块，经活检证实为中度分化的腺癌，外科手术切除后，最后的病理切片显示肿瘤组织已经穿透胃壁，在12个淋巴结中有1个阳性。患者没有接受术后的辅助化疗。两年后，出现右上腹疼痛和体重降低，CT显示多处肝转移病灶。ECOG一般状况评分为1，肝功能检查显示他的碱性磷酸酶水平略有升高。
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Jaffer Ajani, MD
M. D. Anderson Cancer Center
Houston, Texas, USA
美国德克萨斯州，休斯顿M. D. Anderson 癌症研究中心
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胃癌在男性中属于高发的一种癌症，经常发生于胃窦部。这位患者接受了适当的手术治疗，但是明显地具有复发的危险性。目前他的一般状态评分为1，并有轻度的肝功能异常。
对这位患者，我会立即排除第一个选项“最佳支持治疗”，因为患者通常不会接受单纯的最佳支持治疗（尤其是当他们已经选择了就医时），化疗联合支持治疗优于单纯的支持治疗。让我们先回顾晚期胃癌的目前化疗现状。除了S-1以外，单药治疗只能产生边缘的疗效。S-1是第三代口服氟尿嘧啶类药物。目前在日本，由于高缓解率，其单药已经获准用于胃癌治疗。S-1需要进一步评估联合化疗的疗效，并且在欧美国家也需要进行临床验证。近来十多年的晚期胃癌随机临床研究显示，化疗尽管产生了较高的缓解率，但是患者的中位生存时间均低于9个月，包括最近在JCO上发表的JACOG研究的结果也是如此。在晚期胃癌的临床研究中，泰索帝和开普拓（CPT-11）比奥沙利铂、S-1和其他正在进行早期研究的新药显得更有发展前景。开普拓在胃腺癌治疗中显示了较高的疗效，而开普拓/顺铂联合方案治疗胃癌也引起了广泛的兴趣。开普拓的各种联合化疗方案均显示了相当好的缓解率。这些联合方案包括开普拓联合顺铂，开普拓联合5-FU和亚叶酸以及开普拓联合丝裂霉素。现在让我们来关注一些最新的研究。V306研究是一项随机的II期研究，在研究的第一阶段，比较了开普拓加顺铂（根据欧洲方法）与开普拓加静脉滴注5-FU和亚叶酸治疗晚期胃癌的疗效。入组的对象为未经治疗的晚期胃癌患者，开普拓加5-FU和亚叶酸组的缓解率达40％，高于开普拓联合顺铂组。TTP，中位生存期和一年生存率均有利于开普拓加5-FU和亚叶酸组。开普拓加5-FU和亚叶酸组产生较多的腹泻，而开普拓联合顺铂组中性粒细胞减少的发生率较高。随后一个III期临床研究比较了选择的试验方案开普拓加静脉滴注5-FU和亚叶酸与5-FU联合顺铂治疗晚期胃癌的疗效，该研究目前已入组了337例患者，今年ASCO会议将报告其结果。我认为，基于上述II期临床试验的结果，对于此患者不应该推荐开普拓联合顺铂治疗，我们可以考虑应用开普拓联合5FU静滴方案或联合口服5FU。在一个韩国的II期临床中卡培他滨单药治疗晚期胃癌的缓解率为34％。第2项日本研究也显示了相近的结果。另外，卡培他滨也可与其他药物联合应用，其联合化疗方案正在一项大型III期临床中进行评估。奥沙利铂在胃癌治疗中也有明显的活性。FOLFOX-6方案（现在我们改为FOX－48，不含亚叶酸，非FU推注，FU持续静滴48小时）的结果最近在JCO上发表，FOLFOX方案达到了45％的缓解率并且毒副作用可接受。英国的REAL-2研究采用了2 x 2设计，试图通过研究阐述卡培他滨能否取代FU以及奥沙利铂能否取代顺铂。该研究计划入组600例食道癌、贲门癌和胃癌患者，早期的缓解率数据有利于应用含卡培他滨和奥沙利铂的患者，但这只是初步的结果。最后，我将总结有关泰索帝治疗胃癌的临床研究。泰索帝与顺铂联合可产生较佳的缓解率。SAKK研究组计划将TC或TCF中的较佳方案与参考方案ECF进行比较。研究结果显示出含泰索帝方案治疗胃癌的缓解率达到56％，但要得到最终的结果还需假以时日。目前TAX325研究已完成。此研究分为2个阶段，第一阶段是一项随机的II期临床，有两个试验组；第二阶段再将一个试验组方案与常规方案5-FU/顺铂进行对照。这是目前在晚期胃癌治疗领域报告的最大规模的临床研究。第一阶段的随机II期临床比较了DC方案（泰索帝85mg/m2 D1，顺铂75mg/m2 D1， 每 3周重复）和DCF方案（泰索帝 75mg/m2 D1, 顺铂 75mg/m2 D1, 5-FU 750mg/m2/天第 1-5天连续静滴，每3周重复）治疗晚期胃癌的疗效。总共入组了155例患者，73.5%患者为男性，大多数行为状态良好。绝大部分患者为胃窦癌（由于这个研究主要是在南美，东欧和亚洲地区入组），94％患者为转移性疾病，79％的患者有32处转移灶。中位治疗周期数为6，DCF组的缓解率为54％，高于DC组（33％）。在ITT分析中，仍然保持了同样的疗效差异。至疾病进展时间也有利于DCF组。两组的3/4度血液学毒性相似，DCF组有一例毒性相关的死亡。粘膜炎和腹泻（FU的毒性）在DCF组更多见。毒性反应易于处理，需要科室间合作。II期临床的数据由独立的数据监察委员会(IDMC)分析，并选择了DCF作为III期临床研究的试验组方案。TAX325的III期研究已经入组了460例患者。DCF组应用泰索帝75mg/m2 D1, 顺铂 75mg/m2 D1, 5-FU 750mg/m2/天在第 1-5天连续静滴，每3周重复。
TAX325的中期分析已经在2003年的ASCO会议上报告。计划的中期分析基于232例患者（DCF和CF组分别为115例和117例）的结果。88％的患者为合格病例。经治疗的患者（96％）中，中位年龄为54岁；大部分为胃体癌（68％），98％为转移性胃癌。DCF组的TTP（5.2个月）明显优于CF组（3.7个月），(alpha-threshold = 0.0036)，风险比为1.704。DCF组的缓解率明显高于CF组（39％vs. 23%，p=0.012）。DCF组中位总生存为10.2个月，CF组为8.5个月，风险比为1.505(NS, alpha threshold = 0.0053)，DCF组和CF组报告的3/4度严重不良反应发生率分别为82％和81％。结论：DCF组较CF组有明显更长的TTP和更高的疾病缓解率。DCF方案可能成为晚期胃癌或贲门癌的标准治疗方案，并且这也是在晚期胃癌治疗中所进行的最大规模随机临床试验。这项研究同时也建立了晚期胃癌治疗新的里程碑，其疗效结果（中位生存和一年生存率的）也成为其他新的联合化疗的比较标准。
现在来回答关于这个病例的治疗选择，CF方案已经成为历史。所有符合V325入组条件的病例均应该给予DCF方案治疗，同时在使用DCF方案时应考虑预防性应用GCSF。另外，也可以考虑应用CPT-11加5-FU滴注，但是我不会推荐（或使用）ECF。因为ECF的III期临床研究不是注册试验，并且在方法学上也存在一些问题，而中位生存期仅为8.7个月（并没有超越9个月的逾值，而我们的目标是达到12个月的中位生存）。
Jaffer Ajani, MD
M. D. Anderson Cancer Center
Houston, Texas, USA
Eric Van Cutsem, MD, PhD
Head of EORTC-GI group, University Hospital Gasthuisberg,
Leuven, Belgium
EORTC胃肠道分会主席，比利时Leuven大学Gasthuisberg医院
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目前转移性胃癌的治疗仍然是一项大的挑战。随机研究显示出化疗较最佳支持治疗可以延长晚期胃癌患者的中位生存并改善患者的生活质量。因此我提议应给予这位患者化疗，因此选项一不应该考虑。直至最近，5-FU/顺铂为基础的化疗方案仍是治疗晚期胃癌的参考方案。但是还未就最佳的5-FU/顺铂方案形成共识。这些方案包括以下几种：1）5-FU(1000mg/m2)连续5天滴注 + 顺铂 100mg/m2第一天或第二天，每4周重复，这个方案应用在伊立替康及泰索帝的注册试验中。2）每周5-FU(2600mg/m2)24小时静脉滴注＋亚叶酸500mg/m2 ＋顺铂50mg/m2 ，每2周重复持续6周（应用在EORTC研究中）。3）LV5FU2方案（亚叶酸200mg/m2 随后推注5-FU400mg/m2 及22小时静脉滴注5-FU600 mg/m2，第1天及第2天给药，顺铂50 mg/m2 第一天，每2周重复（法国的常用方案）。4）ECF方案（表阿霉素＋顺铂＋5-FU持续静脉滴注，3周方案）为英国常用方案。英国的随机研究显示ECF方案优于FAMTX方案，据此一些国家把ECF作为胃癌化疗的标准方案。尽管在EORTC进行的II期临床研究中显示5-FU/顺铂优于5-FU/亚叶酸，但是目前没有数据显示该方案优于其它以5-FU/顺铂为基础的方案。因此对此患者，我不会提议用第2个选项。根据患者是否愿意接受5-FU持续静脉滴注，我会建议第6或第9治疗选项。在一项正在进行采用ECF作为对照方案的重要研究中，研究者用卡培他滨取代5-FU或用奥沙利铂取代顺铂。尽管这些新方案（选项4和5）很有希望，但在III期临床结果出来前，目前还不适宜被推荐应用。多西紫杉醇和伊立替康是治疗晚期胃癌具有活性的细胞毒药物，两者单药治疗胃癌均有效。在随机II期临床中，伊立替康联合5-FU，多西紫杉醇联合顺铂或多西紫杉醇/5-FU/顺铂治疗晚期胃癌均显示了卓越的疗效。在II期临床试验中与多西紫杉醇/顺铂比较后，多西紫杉醇/5-FU/顺铂被选择作为III期临床研究的试验方案。这项大型III期随机临床的中期报告显示多西紫杉醇/5-FU/顺铂（DCF组）一线治疗晚期胃癌疗效明显优于5-FU/顺铂（CF组）。因此这种三药联合可以作为晚期胃癌治疗的一种新选择（选项8）。尽管还没有III期临床研究的结果，伊立替康和多西紫杉醇的联合（选项7）也是一个有效的晚期胃癌治疗方案。
Eric Van Cutsem, MD, PhD
University Hospital Gasthuisberg
Leuven, Belgium
金懋林教授
中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员 内科学组组长
北京大学临床肿瘤学院
北京肿瘤医院
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进展转移期胃癌至今没有标准全身化疗方案，四十余年来推陈出新，与时俱进，近年新药新方案形成治疗主流，ASCO（2003）含新药治疗报告占90％，CSCO（2004）报告占76％。
选择化疗方案的原则有二：有效性，安全性。
有效性：起始有效率高，无进展期及终点生存期长。生活质量改善，总生存期是主目标。
安全性：不良反应少而轻。无治疗相关死亡，因毒性终止治疗少。
认定化疗使用方案的有效性与安全性应以循证医学方法，大样本、多中心、随机对照试验（randomized-controlled, RCT）进行全面系统评估，选择胜出的化疗方案用于临床治疗可信、可靠、可行。
1． 最佳支持治疗（BSC）：自1993年以来至少有五篇东西方随机对照体力状况0－2的晚期胃癌患者行全身化疗与BSC结果。化疗方案还是20世纪90年代传统药如FAMTX、FEMTX，ELF等。病例数：化疗组109，BSC组88。中位生存期分别为 10 vs.3.1个月(p<0.006)，化疗组延长了两倍；化疗组患者生活质量改善，1年生存率为35％~40％ vs.10％，2年生存率6％~10％ vs.0%（Sasaki. T. 2000, Wils. J. 1996）。对于ECOG评分为1且化疗初治者采用BSC显然对患者不利。
2． 5FU/LV：LV（亚叶酸）生化调节使5FU增效，本身不是抗癌药，5FU/LV应认定为单药治疗。LV/5FU比单用5FU增效。Berenberg（1995）报告LV200mg/m2bolus+5FU375mg/m2bolus，d1-5，q4w。RR:8/40(20%)低于一般联合用药水平，即使采用了LV5FU（de gramont）法。Bouche（ASCO 2003）随机对照三组：
LV5FU2 vs LV5FU＋DDP vs LV5FU＋Iri，三组RR％：13％vs.27％vs.40％；mTTP（月）：3.2 vs.4.9 vs.6.7；mOS（月）：6.8 vs.9.5 vs.11.3。均不及联合化疗，因此不主张选择5FU/LV方案。
LV5FU2：LV200mg/m2，iv. 2hr；5FU400mg/m2 bolus，5FU600mg/m2 持续静滴22hr，d1,2，q2w。
3． 泰索帝/顺铂：TAX V325（II）DC vs. DCF，各79例随机对照，RR％：DC 31.7% vs.DCF 54.1%，两组mTTP及mOS相似，血液学毒性相近，非血液学胃肠毒性DCF>DC，独立数据评估委员会推荐DCF，因此这位患者不应采用DC方案。
4． CAPE+DDP/OXA：韩国及中国都对CAPE＋DDP治疗进展期胃癌开展II期非随机临床试验。方法：韩国CAPE 1250mg/m2，po.bid，d1-14，顺铂60 mg/m2，iv.d1，q3w。中国CAPE 1000mg/m2，po.bid，d1-14，顺铂20 mg/m2，iv.d1-5，q3w。韩国和中国临床研究的缓解率分别为CR 2.4%, PR 52.4%(ORR54.8%) vs. CR 7.7%, PR 36.9% (ORR44.6%)。主要不良反应：3/4度ANC下降分别为32.5% vs. 13.1%；HFS 27.5% vs.21.6% (Kim 2002, Jin 2004)。CAPE＋OXA仅有个别二线治疗报告。RR 23.5% (Petrvic, 2003)。临床上还没有公认CAPE＋DDP的标准用法：CAPE 1000mg/m2，DDP HD/LD，有效性与安全性尚无RCT结果。CAPE＋OXA尚待扩大验证，不适宜将本方案用于该患者。
5． ECF（EPI＋DDP＋5FU）被欧洲推荐为治疗晚期胃癌常规方案。两个随机对照研究比较了ECF 和 FAMTX的疗效，入组病例800人。ECF的RR％分别为45％和42％，均优于FAMTX。英国的临床研究以ECF为基础随机分为4组，以OXA代替DDP，以CAPE代替5FU，即ECF vs. EOF vs. ECX vs. EOX，计划入住600例，已经入组204例，初步结果EOX：RR 48％，优于其他三组。但尚未达终点，mTTP，mOS未报，目前推荐EOX为时尚早。
6． 5FU＋DDP：DDP HD与5FU合用呈互补性抑制DNA，LD生化调节5FU增效。因此构成胃癌联合用药的基础并得到各国共识，FP为基础加第3药有效率高。
FP二药联合与传统方案随机试验结果如下：
从三组RCT结果，FP方案的缓解率和中位生存均优于传统旧方案，但mTTP，MS及1年生存率并未显著提高，故以FP为基础＋新药期望获得更高的缓解率及延长mTTP和mOS，故对于此患者不推荐FP方案。
7． 泰索帝＋开普拓：抗癌机制不同的新药组合治疗晚期胃癌已有不少报告。以泰索帝+开普拓的西班牙、日本（ASCO2003）研究报告缓解率分别为28.9％及21％。英国(ASCO2003) 随机对照泰索帝＋开普拓(n＝42)和泰索帝＋5FU(n=43)，缓解率：37.5% vs.33.3%；mTTP（月）3.8 vs.3.4；mOS（月）9.0 vs.9.4。两组疗效未见显著差别，效果也未见到高水平，以上报告不良反应3/4度中性粒细胞下降达到63%-85.4%。泰索帝＋开普拓的有效性与安全性有待验证，尚不可推荐本患者使用。
附：联合化疗治疗晚期胃癌标准水平
RR＝40％~50％
中位TTP＝3~6个月
中位总生存＝6~10个月
1年生存率＝25％~40％
TCF（DCF）：TAX V325(II期)DC对照DCF和TAX V325(III期)DCF对照CF。
III期研究计划2组各入组230例，至ASCO2003已经分别入组115和117例，是紫杉类首次大规模、多国多中心协作随机对照III期临床试验，目的在于评估 CF（5FU＋DDP）公认合理联合方案加入泰索帝（DOC 或TXT）构成的TCF方案的有效性和安全性，证实TXT在TCF中的地位与作用。
TAX V325（III）是迄今为止在晚期胃癌一线治疗中所进行的最大规模的临床试验，DCF组TTP和OS(终点目标)与对照组比较均显著延长，并显示1年生存率高，可作为此患者初治首选方案。应附带指出， 本病例仅发现肝脏多发转移， 应认为失去切除机会， V325中 DCF方案报告治疗115例，肝转移占43％，但未见本研究对肝转移效果的报道，若有效性与总体水平相当，则更支持本例患者使用DCF方案，不良反应包括：3/4度中性粒细胞减少发生率达84％，在使用过程中应注意防治。
8． ECF方案：ECF（EPI、DDP、5－FU）EPI 50mg/m2/d1，DDP 60mg/m2/d1，5FU 200mg/m2/civ d1-21，q3w×8个周期。首先由Cunningham（ASCO，1991）报告，至2002年8篇文献报告656例，RR 45％~71％。从近年大规模随机试验报告显示：ECF n=121 vs FAMTX n=116，RR% 46% vs. 21%，mOS 8.7 vs. 6.1月（Waters，1999）；ECF n＝278 vs. MCF n=272，RR％ 42.4% vs. 44.1%，中位总生存9.4月 vs. 8.7月（Ross，2002）。从终点目标中位总生存看， 两组ECF均未超过10个月，还未见到ECF对比CF的随机试验，ECF对比DCF有待研究
王金万教授
中国医学科学院，中国协和医科大学教授
硕士生导师, 肿瘤医院内科副主任
消化系统恶性肿瘤内科治疗首席专家
CSCO副秘书长，常委
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
北京医学会医疗事故技术鉴定专家库成员
卫生专业技术资格考试专家委员会委员
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晚期转移性胃癌的治疗非常困难，治疗的主要目的是改善患者的生存质量，延长生存期。大量研究表明，与最佳支持治疗相比，化疗可以提高晚期转移性胃癌的生活质量，使中位生存由3-4个月延长至7-10个月。因此，我不会考虑选择一。
第二代方案中目前在有效率、生存期及不良反应方面尚没有超过5FU+DDP方案的。EORTC的II期研究已证实5FU+DDP优于5FU+CF，因此，我不会选择二。而ECF方案与第二代的标准方案FAMTX相比，显示出在总有效率、中位TTP及中位总生存上的明显优势。目前，5FU+DDP方案及ECF方案之间尚无随机对照研究结果，因此二者都可以作为晚期胃癌化疗的参考方案。
新药泰索帝、紫杉醇、奥沙利铂、CPT-11和口服氟脲嘧啶衍生物如卡培它滨（希罗达）、S-1等在晚期胃癌的治疗中显示出令人鼓舞的结果。
2003年ASCO会议上Bouche报道的一项比较LV5FU2与LV5FU2+顺铂和LV5FU2+CPT-11的随机对照研究表明，LV5FU2+CPT-11无论从有效率、中位生存期、1年生存率、中位PFS及9个月PFS都优于前两者。而Pozzo等的研究表明，CPT-11+5FU无论从有效率、TTP、OS方面均优于CPT-11+DDP。但我院的初步研究结果表明，CPT-11+DDP作为二线治疗晚期胃癌有较好疗效。2003年ASCO报道的一项CPT-11联合泰索帝的II期研究显示有效率24%，而血液学毒性发生率很高，因此该联合方案还处于研究的早期阶段。
以泰索帝代替ECF中EPI组成的DCF方案，在TAX325研究中显示出很好的疗效。在TAX325研究的第一阶段，比较了DCF与DC，并选择了其中较好的DCF方案进行第二阶段的研究，进一步比较DCF与CF疗效。2003年ASCO上报告的中期结果显示，中位TTP、总RR、MST分别为5.2m比3.7m、39%比23%、10.2m比8.5m。两组3/4度不良反应分别为82%和81%。DCF方案可能成为转移性胃癌的标准治疗方案。
综上所述， 8将是最佳选择
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