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乳腺癌 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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乳房的恶性肿瘤绝大多数系源于乳腺的上皮组织（乳癌），少数可源自乳房的各种非上皮组织（各种肉瘤），偶可见到混合性的癌肉瘤。乳腺癌的发病率及死亡在世界上有较为明显的地域性差异，以西方国家发病率为高（尤其在美国，已占妇女恶性肿瘤发病率的首位），而东南亚国家的发病率较低；在我国，据统计报导，发病率仅次于宫颈癌，人群发病为23／10万；占全身各种恶性肿瘤的7～10％。 〈病因〉同全身其它恶性肿瘤一样，乳癌的病因尚不能完全明了，已证实的某些发病因素亦仍存在着不少争议。多数学者认为，绝经前和绝经后雌激素是刺激发生乳腺癌的明显因素；临床资料统计，乳癌的发病年龄多在40～60岁，其中又以45～49岁（更年期）和60～64岁最多见。动物实验亦证实，过量雌激素注射给小鼠，可诱发乳癌；切除高癌族幼鼠卵巢可预防乳癌的发生，从而说明了雌激素在乳癌发病中的重要作用。对雌激素的进一步研究表明，雌酮和雌二醇具有致癌作用，且以前者作用最强，雌三醇无致癌性。月经初潮年龄早、绝经年龄晚、不孕及初次足月产的年龄与乳腺癌发病均有关。大量的文献资料说明有乳癌家族史的妇女其乳癌发病率高于无家族史者15倍之多，提示遗传因素在发病中的重要作用。据美国国家癌症研究院报导，进食高脂饮食、肥胖、营养过剩，可加强或延长雌激素对乳腺上皮细胞的刺激，从而增加发病机会。妇女胸部多次接受X线透视或摄影照射易导致乳腺癌的发生。此外，某些乳房良性疾病，如乳房囊性增生病、纤维腺瘤、乳管内乳头状瘤等亦与乳癌的发生有一定关系。 〈病理类型〉乳癌的病理分类方法较多，从临床实际出发，比较简明，实用的方法是按肿瘤细胞的分化程度分为分化低的和分化高的两大类。 1．分化低的乳癌：特点是细胞分化程度低，恶性程度高。 （1）硬癌：此型最多见，约占总数的2／3。切片见癌细胞较少，体积也较小，呈条索状和片状排列；其间纤维组织较多。临床特点是肿块较小，质地坚硬；恶性程度高，早期即有转移。 （2）髓样癌：此型较少见。切片见癌细胞较多，体积也较大，排列紧密，索、片状分布；细胞间纤维间质甚少。临床特点是肿块较大，质地较软，易发生溃疡；恶性程度高，早期常有转移。 （3）弥漫性癌（亦称炎性癌）：很少见。切片见癌细胞呈弥漫性增长，皮肤内的淋巴管和毛细血管内充满大量的癌细胞并可形成癌细胞栓子；细胞间纤维间质极少，有明显的水肿及大量的淋巴细胞浸润等。此型乳癌的临床表现较为特殊，主要特点为皮肤呈明显水肿，色多暗红，肿瘤发展迅速而常累及整个乳房，没有明显的局限性肿块可扪及；有时可表现为患乳皮肤干燥，弥漫性鳞屑，增厚如铠甲，故也有称铠甲癌者。此型癌多见于青年妇女，恶性程度极高，转移早而且广，往往初诊时就发现有远处转移，预后极差，多在短期内死亡。 （4）粘液癌（亦称胶样癌）：很少见。肿块切面呈胶冻样半透明状；切片见癌细胞数不多，周围伴有多量粘液，临床特点是肿块生长缓慢，转移较晚。 2．分化高的乳癌：特点是肿瘤细胞分化高而恶性程度较低。 （1）腺癌：较少见，起源于腺泡或小乳管。癌细胞排列呈腺样结构。临床特点：肿块常偏大，恶性程度中等，转移较晚。 （2）导管癌（亦称管内癌）：不常见，起源于中、小乳管。切片可见很多极度增生的乳管样组织，管腔内充满癌细胞，中心部分癌细胞可发生坏死。肿块切面可见灰白色半固体状颗粒物质充满小管腔，可挤压出牙膏状物，尤如粉刺内容物，故又名粉刺癌。此型癌恶性程度低，转移晚。 （3）乳头状癌（亦称乳头状腺癌）：不常见，起源于靠近乳头的大乳管。亦可由乳管内乳头状瘤恶变形成。此型癌病程较长，肿块较大，有时有囊性变。恶性程度较低，转移较晚。 （4）湿疹样癌（亦称Paget氏乳头病）：很少见，起源于乳头内的大乳管。癌细胞呈空泡状，在乳头、乳晕的表皮深层浸润发展。临床特点是乳头、乳晕周围皮肤搔痒、粗糙，或皮肤增厚、轻度糜烂，伴有灰黄色痂皮等。此型癌恶性程度低，淋巴转移很晚。
图注：乳头或乳晕区表皮基底层及棘细胞层内见典型派杰细胞，细胞体积大，圆形，卵圆形，浆淡染或空泡状，核大圆形，染色深，有异型。HE×200 目前国内采用以下病理分期 1、非浸润性癌 包括导管内癌，小叶原位癌及乳头湿疹样癌。此型属于早期，预后较好。 2、早期浸润性癌 包括早期浸润性小叶癌、早期浸润性导管癌。
图注：管内癌细胞突破基底膜向间质生芽，并在癌旁形成小的癌灶，间质纤维反应明显。HE×200
图注：小叶原位癌的癌细胞突破末梢乳管或腺泡基底膜，向小叶内间质浸润。HE×200
IDC（invasive ductal carcinoma) A ducts；B lobules；C dilated section of duct to hold milk；D nipple;E fat；F pectoralis major muscle；G chest wall/rib cage Enlargement:A normal duct cells；B ductal cancer cells breaking through the basement membrane；C basement membrane
ILC(invasive lobular carcinoma) 3、浸润性特殊癌 具有特殊形态结构的一类乳腺癌，如粘液癌、髓样癌（伴大量淋巴细胞浸润）、小管癌（高分化腺癌）、大汗腺样癌、腺样囊性癌、鳞状细胞癌等。此型分化一般较好，预后尚好。 4、浸润性非特殊癌 包括浸润性小叶癌，浸润性导管癌（又可分为硬癌，髓样癌--无淋巴细胞浸润，单纯癌） 5、其他罕见癌。 〈转移途径〉 1．直接浸润：癌细胞沿导管或筋膜间隙蔓延，继而侵及Cooper韧带和皮肤。 2．淋巴转移：可经乳房淋巴液的各引流途径扩散。其中主要的途径为：（1）癌细胞经胸大肌外侧缘淋巴管侵入同侧腋窝淋巴结，进而侵入锁骨下淋巴结以至锁骨上淋巴结；转移至锁骨上淋巴结的癌细胞。又可经胸导管（左）或右侧淋巴导管侵入静脉血流而向远处转移。（2）癌细胞向内侧侵入胸骨旁淋巴结，继而达到锁骨上淋巴结，之后可经同样途径血行转移。上述的两个主要淋巴转移途径中，一般以前者居多；后一途径的转移虽较少，但一经发生则预后较差。据国内有关资料报导，腋窝淋巴结转移率约为60％，胸骨旁淋巴结转率为20～30％。另外，乳癌原发部位与转移途径也有一定关系。有胸骨旁淋巴结转移者，原发 灶则大多在乳房内侧和中央区。癌细胞也可通过逆行途径转移到对侧腋窝或腹股沟淋巴结。 3．血液转移：以往认为乳癌细胞经血液向远处转移者多发生在晚期，这一概念已被否定。研究发现有些早期乳腺癌已有转移。癌细胞除可经淋巴途径进入静脉，也可直接侵入血液循环。最常见的远处转移依次为肺、骨、肝。在骨转移中,则依次为椎骨、骨盆和股骨。好发血行转移是乳腺癌突出的生物学特征，这是本病治疗失败的主要原因所在，也是乳腺癌防治上一个非常棘手的难题。所以有人认为乳腺癌不单纯是乳房的局部病变，也应视为全身性疾病。
A blood vessels；B lymphatic channels；Enlargement:；A normal duct cells；B cancer cells；C basement membrane；D lymphatic channel；E blood vessel；F breast tissue 〈临床表现〉乳癌最早的表现是患乳出现单发的、无痛性并呈进行性生长的小肿块。肿块位于外上象限最多见（45～50％），其次是乳头、乳晕区（15～20％）和内上象限（12～15％）。（五版外科书没提及此观点）肿块质地较硬，表面不光滑，边界不清楚，活动度差。因多无自觉症状，肿块常是病人在无意中（如洗澡、更衣）发现的。少数病人可有不同程度的触痛或刺激和乳头溢液。肿块的生长速度较快，侵及周围组织可引起乳房外形的改变，出现一系列体征。如癌组织累及连接腺体与皮肤的Cooper氏韧带，使之收缩并失去弹性，可导致肿瘤表面皮肤凹陷即所谓的“酒窝征”；邻近乳头的癌肿因侵及乳管使之收缩，可将乳头牵向癌肿方向，进而可使乳头扁平、回缩、凹陷。癌肿较大者，可使整个乳房组织收缩，肿块明显凸出。癌肿继续增长，表面皮肤可因皮内和皮下淋巴管被癌细胞堵塞而引起局部淋巴水肿，由于皮肤在毛囊处与皮下组织连接紧密，淋巴水肿部位可见毛囊处出现很多点状凹陷，形成所谓“桔皮样”改变。这此都是乳腺癌的重要体征。 乳癌发展至晚期，表面皮肤受侵犯，可出现皮肤硬结，甚者皮肤破溃形成溃疡，此种恶性溃汤易出血，伴有恶臭，经久不愈，边缘外翻似菜花状。癌肿向深层侵犯，可侵入胸筋膜、胸肌，致使肿块固定于胸壁而不易推动。 乳癌的淋巴转移多表现为同侧腋窝淋巴结肿大，初为散在、无痛、质硬，数目较少，可被推动；以后肿大的淋巴结数目增多，互相粘连成团，与皮肤或腋窝深部组织粘连而固定。如腋窝主要淋巴管被癌细胞栓塞，可出现患侧上肢淋巴水肿。胸骨旁淋巴结位置较深，通常要在手术中探查时才能确定有无转移。晚期，锁骨上淋巴结亦肿大、变硬。少数病人可出现对侧腋窝淋巴结转移。 乳癌的远处转移，至肺时，可出现胸痛、气促、胸水等；椎骨转移时，出现患处剧痛甚至截瘫；肝转移时，可出现黄疸、肝肿大等。 某些特殊形式的乳癌（如炎性乳癌和乳头湿疹样癌），其发展规律和临床表现与一般乳癌有所不同。 炎性乳癌并不多见，一般发生在青年妇女，尤其是在妊娠期或哺乳期。此型癌发展迅速，病程凶险，可在短期内迅速侵及整个乳房，患乳淋巴管内充满癌细胞栓子。临床特征是患乳明显增大，皮肤充血、发红、发热犹如急性炎症。触诊扪及整个乳房肿大发硬，无明显局限性肿块。癌细胞转移早且广，对侧乳房亦常被侵及。预后极差，病人常在发病后数月内死亡。 乳头湿疹样癌很少见。恶性程度低，发展缓慢。原发病灶在乳头区的大乳管内，逐步移行至乳头皮肤。初期症状是乳头刺痒、灼痛；呈变性湿疹样改变，乳头和乳晕皮肤发红、糜烂、潮湿，有时覆有黄褐色的鳞屑样痂皮；揭掉痂皮又出现糜烂面。病变皮肤发硬，边界尚清。随病变发展，可出现乳头凹陷、破损。淋巴结转移出现很晚。 〈诊断与鉴别诊断〉乳癌在乳房肿块中所占比例很大，加之不少良性肿块也有恶变的可能，故对女性乳房肿块应倍加警惕，仔细检查， 以防漏诊或误诊。在检诊病情的过程中，应注意把握：（1）有重要意义的病史述及；（2）肿块的性质及其与周围组织的关系；（3）有特定意义的局部或全身体征；（4）区域淋巴结的情况等。对于起源于良性病变的癌肿，临床表现和体征在早期易被掩盖或混淆，应特别注意鉴别（表2－1）。对于性质待定而高度可疑癌肿的乳房肿块，活组织检查具有重要的鉴别诊断意义。 表2－1 几种常见乳房肿块的鉴别
T0：原发癌瘤未查出。 Tis：原位癌（非浸润性癌及未查到肿块的乳头湿疹样乳腺癌）。 T1：癌瘤直径≤2cm T2：癌瘤直径≤5cm T3：癌瘤直径＞5cm T4：癌瘤直接侵犯胸壁和皮肤，炎性乳癌亦属之。 N0：同侧腋窝未触及肿大淋巴结。 N1：同侧腋窝有淋巴结肿大，尚可推动。 N2：同侧腋窝淋巴结融合成块或淋巴结与周围组织粘连。 N3： 有同侧胸骨旁淋巴结转移。 M0：无远处转移。 M1：有锁骨上淋巴结转移或远处转移。 根据以上标准，乳癌在临床上可分成5个期。 ０期：Tis限N0M0 Ⅰ期： T1N0M0 Ⅱ期： T0~1N1M0，T2N0~1M0，T3N0M0 Ⅲ期：T0~2N2M0，T3N1~2M0，T4任何NM0，任何TN3M0 Ⅳ期：包括M1的任何TN 以上分期以临床检查为依据，实际并不精确，还应结合术后病理检查结果进行校正达到PTNM！ 〈治疗〉乳腺癌的治疗方法和措施较多，包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗等。目前大都采用以手术为主的综合治疗。手术适应症为ＴＮＭ分期的0、I、II及部分III期病人。已有远处转移，全身情况差、主要脏器有严重疾病、年老体弱不能耐受手术者属手术禁忌。 （一）手术治疗：近20年来Fisher对乳腺癌的生物学行为作了大量研究，提出乳腺癌自发病开始就是一个全身性疾病，因而力主缩小手术游范围，而加强术后综合辅助治疗。目前应用的五种手术方式均属治疗性手术，而不是姑息性手术。 1、乳腺癌根治术（radical mastectomy)手术应包括整个乳房、胸大肌、胸小肌、腋窝及锁骨下淋巴结的整块切除。有多种切口设计方法，可采取纵或横行梭形切口，皮肤切除范围一般距肿瘤3cm。手术范围上至锁骨，下至腹直肌上段，外到背阔肌前缘，内至胸骨旁或中线。该术式可以清除下组、腋中组及腋上组三组淋巴结。乳腺癌根治术的手术创伤较大，故术前必须明确病理诊断，对未确诊者应先将肿瘤局部切除，立即进行冰冻切片检查，如证实是乳腺癌，随即进行根治术。 2、乳腺癌扩大根治术（extensive radical matectomy)即在上述清除腋下、腋中、腋上三组淋巴结的基础上，同时切除胸廓内动、静脉及其周围的淋巴结（即胸廓旁淋巴结）。 3、乳腺癌改良根治术（modified radical mastectomy)有两种术式，一是保留胸大肌，切除胸小肌；一是保留胸大、小肌。前者淋巴结清除范围与根治术相仿，后者不能清除腋上组淋巴结。根据大量病例观察，认为I、II期乳腺癌应用根治术及改良根治术的生存率没有明显区别，且该术式保留了胸肌，术后外观效果较好，目前已成为常用的手术方式。 4、全乳房切除术（total mastecomy)手术范围必须切除整个乳腺。包括腋尾部及胸大肌筋膜。该术式适宜于原位癌、微小癌及年迈体弱者作根治术者。 5、保留乳房的乳腺切除术(lumpectomy and axillary dissection)手术包括完整切除肿块及腋淋巴结清扫。肿块切除时要求肿块周围包括适量的正常组织，确保切除标本的边缘无肿瘤细胞浸润。术后必须放疗、化疗。 （二）化疗：对乳癌病人的大量长期随访发现，浸润性乳腺癌术后应用化疗，可改善生存率。乳腺癌是实体瘤中应用化疗最有效的肿瘤之一，化疗在整个治疗中占有重要的地位。凡腋窝淋巴结有转移者都有化疗指征。对腋淋巴结阴性者是否应用化疗尚有不同意见。有人认为除原位癌及微小癌(<1cm）外均用化疗。一般认为腋淋巴结阴性而有高危复发因素者，者如原发肿瘤直径大于2cm，组织分类差，雌、孕激素受体阴性，肿瘤S期细胞百分率高，癌细胞分裂相多，异倍体肿瘤及癌基因C-erb B-2有过度表达者，适宜应用术后后辅助化疗。常用方案有CMF方案，即环磷酰胺（CTX）、氨甲喋呤（MTX）、5－氟脲嘧啶（5-FU），但要求连续应用6个疗程，旨在癌细胞的不同增殖周期予以杀灭。 对肿瘤分化差、分期晚期的病例可应有CAF方案：CTX、AMD、5-FU，共8个疗程。化疗期间应经常检查肝功能和白细胞计数；如白细胞计数降至3000／mm3以下，应延长间隔时间，必要时甚至停药。应用阿霉素者要注意心脏毒性。 对于术前化疗目前多用于III期病例，可探测肿瘤对药物的敏感改正 ，并使肿瘤缩小，减轻与周围组织的粘连。药物可采用CMF，一般用1~2疗程 （三）放射治疗：是乳腺癌局部治疗疗的手段之一。在保留乳房的乳腺癌手术后，放疗治疗是一重要组成部分，应于肿块局部广泛切除后给予较剂量放疗。单纯乳房切除术后可根据病人年龄、疾病分期分类等情况，决定是否应用放疗。根治术后是否应用放疗，多数认为对I期病例无益，对II期以后病例可能降低局部复发率。 指征如下：1、病理报告有腋中和腋上组淋巴结转移者；2、阳性淋巴结占淋巴结总数1/2以上或有4个以上的淋巴结阳性者；3、病理证实胸骨旁淋巴结阳性者（在锁骨上区进行放射治疗）原发灶位于乳房中央或内侧而作根治术后，尤其是腋淋巴结阳性者。 （四）内分泌治疗：内分泌治疗的不良反应比化学治疗少，疗效较持久。70年代发现了雌激素受体(ER),癌细胞中ER含量高者，称激素依赖性肿瘤，这些病例对内分泌治疗有效。而ER含量低者，称非激素依赖性肿瘤，这些例对内分泌治疗效果差。因此，对手术切除标本作病理检查外，还应测定ER、PgR。不仅可帮助选择辅助治疗方案，对判断预后也有一定作用。 凡不宜手术或放射治疗的原发晚期乳癌，雌激素受体测定阳性者，可单独或合并内分泌治疗。激素的效用与患者的年龄，特别是否已经绝经有很大关系，故所用药物及手段因月经情况而异。绝经前（或闭经后5年以内）患者的治疗：（1）去势疗法：包括手术去势（卵巢切除）和放射去势（X线照射卵巢）；前者用于全身情况较好，急需内分泌治疗生效者，后者用于全身情况差，难于耐受手术者。（2）激素药物疗法：丙酸睾丸酮，100毫克肌注，每日1次，连用5次后，减为每周3次，视症状缓解情况及全身反应。可减量使用，持续4个月左右，如用药6周无效，可停用；二甲睾酮，为睾丸酮的衍生物，作用较丙酸睾丸酮强2．5倍，可供口服，150～300毫克／日；三苯氧胺，20毫克口服，1次／日。对于绝经后（闭经5年以上）患者的治疗，根据需要，选用以下药物：三苯氧胺10毫克口服，2次／日; 乙烯雌酚1～2毫克口服，3次／日。
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