打印本文| 乳腺癌进展 |
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乳癌诊治新进展 每年全世界约有135万妇女被诊断为乳癌，其中有42万妇女死于乳癌，为仅次于肺癌和胃癌的第3位最常见的恶性肿瘤，占女性肿瘤的19.1%。北美的发病率最高，为84.4／10万，我国 约为14.6／10万。美国1994年乳癌的新发病例数为18.2万人，估计有4.63万名美国妇女将死于乳癌。 中国乳癌概况,属乳癌低发区，发病率呈上升趋势,乳癌居女性肿瘤中的第一位.发病率以上海为最高:1972年发病率为20.1/10万人,1990年上升为28.5/10万人.我国乳癌的死亡率为3.5/10万人,死亡率上升没有发病率上升的速度快.沿海大城市的发病率及死亡率较内陆地区为高 一、流行特点 （一）地区 世界范围内西方国家乳癌的发病率最高，欧洲国家中等，亚、非、拉地区最低。发展中国家的发病率明显低于发达国家。我国是乳癌的低发国家，但在国内的发病率也有较大的差别，沿海大城市的发病率及死亡率较内陆地区为高。上海市的发病率是国内最高的，且近年来又有上升趋势。1972年时的发病率为17／10万，在女性恶性肿瘤中居第四位，1990年时市区发病率已上升为28.5／10万，在女性恶性肿瘤中居首位，目前正以每年增加3%速度递增，地区的差别可能是与环境因素有一定的关系。 （二）人群分布 乳癌主要发生在女性，男性甚少见,男：女=1：100。1990年上海市男性乳癌发病率为0.5／10万，男与女之比为1：62。在女性乳癌高发地区，男女之比值差可能更大。 （三）年龄 妇女月经初期前发生乳癌者甚少，在20岁以后发病率逐年上升，上海医科大学肿瘤医院的病人中，30岁以下的乳癌为总病人的3.7%。30岁以后到绝经期前发病率始终保持上升趋势，更年期后发病率稍有上升，但基本持平。高发国家发病率在更年期后仍持续上升，45岁以后上升趋势减慢。在西方国家，一位60岁的美国白人妇女在一年中患乳癌的可能性是30岁妇女的14倍（1／420：1／5900）。 （四）移民 在乳癌低发国家的妇女移居高发国家或地区后，发病率高于出生地，但仍低于移居地。旧金山华裔女性乳癌的发病率为上海妇女的4倍，而第二代的发病率可接近当地居民，说明环境因素在乳癌的发生上具有重要的作用。 （五）社会经济水平 据美国旧金山、洛杉矶以及我国上海市流行病学调查研究，均显示社会经济地位及文化水平高的妇女，乳癌的发病率较高。在各国中，乳癌发病率与该地区人的人均年收入密切相关。 二、发病因素 （一）月经史 1、初潮年龄：初潮年龄是乳癌的危险因素。初潮年龄小于12岁与大于17岁相比患乳癌的危险性增加2.2倍以上，通常认为初潮年龄推迟一年患乳癌的危险性降低20%。初潮年龄与少儿期的营养和饮食密切相关，随着儿童期的营养改善，月经初潮年龄逐渐提前，这一现象可能与乳癌发病率上升有关。乳癌患者不仅初潮早，而且从初潮至规则月经（指有排卵）建立的间隔期短。规则月经在初潮后一年内建立的妇女比5年后建立的妇女患乳癌的危险性增加1倍多。 （二）婚姻：未婚是乳癌的危险因素。修女、独身女性、结婚迟和婚姻维持短的女性乳癌发病率高。 （三） 生育：生育因素中与乳癌发病率危险性最有关的是初次足月产年龄，20岁以前有第一胎足月生产者，其乳癌的发病率仅为第一胎足月产在30岁以后者的1/3。且危险性随着初产年龄的推迟而逐渐增高。产次的增加有可能降低乳癌的发病率，上海市的研究发现产次7胎以上的妇女发生乳癌的危险性仅为1胎妇女的l／5。未发现流产与乳癌有关。但有人报道初产前的早期流产可能增加乳癌的危险性，但这一结果尚有待于进一步证实。 （四） 哺乳：哺乳可降低乳癌发病的危险性，哺乳时间与乳癌危险性呈负相关。可能与哺乳推迟产后排卵及月经重建，并使乳腺组织发育完善有关。哺乳总时间与乳癌危险性呈负相关。 （五）遗传：至少存在着二种遗传形式，一种是危险性轻微增加的相关家族遗传，另一种是与某特殊基因相关，且外显率很高的真基因型遗传。相关家族遗传很常见，但真基因型遗传乳癌估计仅占发病率的8%。虽然乳癌危险率的增加与家族史有关，但仅和直系亲属（母辈、同胞姐妹或女儿辈）相关，而且增加程度不大。乳癌患者的一级亲属与一般人群相比，患乳癌的危险性是正常人群的1.5～3倍。根据直系亲属中患癌的人数、开始发病的年龄及是否双侧癌其相对危险性在1.1～9之间。例如，若一位妇女的母亲患乳癌，其相对危险性为1.8。若她有一个姐妹患乳癌，那么，她的相对危险性为2.5。如果她的母亲和一个姐妹均患乳癌，她的相对危险性则上升为5.6。按累积可能性来表达的话，如果一位30岁妇女的母亲或一个姐妹患乳癌，到70岁时，她患乳癌的可能性是8%，如果礁鲋毕登资艋妓嗳榘赡苄栽蛭?8%。基因型乳癌绝经前比绝经后发病率高，出现在年轻时期大多是双侧性的，约1／3发病年龄＜30岁，家族中三代或三代以上的多个成员发生乳癌，或其它癌肿（常见是卵巢癌）。与这些癌相联系的基因突变是BRCA1基因和BRCA2基因。BRCA1基因位于17q21，与乳房卵巢综合征家族相关，BRCA1基因突变妇女45岁时患乳癌的危险性为50%，其一生的危险性为85%。在70岁之前患第2原发乳癌的危险性为65%，但与男性乳癌无关。BRCA1基因突变也增加卵巢癌的危险性，但限于较小的范围。到50岁发生卵巢癌的危险性为23%，70岁是63%，然而，在总人群中卵巢癌累积的可能性是1%～2%。BRCA2基因位于13号染色体（13q12-13），该基因突变增加男性患乳癌的危险性，BRCA-2突变携带者终生发生乳腺癌的危险性低于BRCA-1携带者，乳腺癌的累积危险性估计50岁为45%，70岁为60%。在BRCA-2连锁家族，男性携带者乳腺癌累积危险性估计70岁为6.3%。BRCA-2携带者较少发生卵巢癌，估计危险性到70岁少于10%。这些基因突变家庭按基因连锁比例计算，40%同宗族的乳腺癌与BRCA-1基因连锁，35%与BRCA-2基因连锁。大概5%与其他BRCA基因连锁。 由于这些基因相当大，BRCA突变的诊断是十分复杂的(BRCA-1有22个外显子，BRCA-2基因有27个外显子)。在正式记录的BRCA-1基因有100多个突变点，其中三个位点(185de1AG，5382insC，和在1355密码子中418delTCAA)较为常见。需要基因检测的个体，包括有乳腺癌或卵巢癌家族史(两个或更多一级或二级血缘亲属)的乳腺癌和卵巢癌人群；有一个血缘亲属发生乳腺癌或卵巢癌，在45岁前发生乳腺癌或卵巢癌人群；绝经前乳腺癌和卵巢癌人群；伴有多原发灶或双侧病变的乳腺癌或卵巢癌人群；BRCA突变者。 （六） 乳腺良性疾病：非增生性（增殖性）乳腺良性疾病并不增加乳癌的危险性；不伴不典型增生的增生性病变仅轻度增加乳癌的危险性，相对危险性（RR）1.5～2。伴不典型增生的增生性病变则明显增加患乳癌的危险性，RR＝4～5。确诊为乳腺良性病变后患乳癌的相对危险性在妇女一生中并不是不变的，活检证实非典型增生妇女的相对危险性在第一个10年为9.8，后20年为3.6。
（七） 对侧乳癌：一侧患乳癌后，对侧乳腺发生乳癌的机会随术后时间延长而增加，平均每年以0.6%的机会递增。危险率的降低与切除组织的量并不成比例，据报道，原位或微小乳癌皮下乳腺切除术后，在残余的少量乳腺组织中发现了乳癌。值得庆幸的是，不管是同时发生还是先后发生的双侧乳癌，预后并不比单侧乳癌严重。 （八） 激素：激素在乳癌发病中有十分重要的作用，内源性雌激素包括雌酮、雌二醇和雌三醇，雌三醇是雌酮和雌二醇的代谢产物，雌酮与雌二醇对乳癌的发病有直接的关系。雌三醇与孕酮被认为起保护作用，而催乳素在乳癌发病中起促进作用。绝经后使用雌激素替代药物（ERT）或绝经前服避孕药的妇女，患乳癌危险性的增加很少有或根本没有关系。多份ERT研究表明，服用ERT 15年以上的妇女患乳癌的危险性为1.3（95%可信区间为1.2～1.6）。孕激素和ERT一起使用不是减少而是增大了患乳癌的危险性。用避孕药引起的乳癌可能和服药的时间及持续时间相关。口服避孕药的多因素分析并未表明口服避孕药和患乳癌的危险有联系，但是长期服用，特别是首次妊娠前服用，和45岁前患乳癌危险性增加相关。口服避孕药10年以上的相对危险性是1.46（P＝0.001），首次足月妊娠前4年服用的相对危险性是1.72。 （九） 饮食与体重：高脂肪饮食可使乳癌的危险性增加，这可能与脂肪加速儿童期的生长发育，提早性成熟，使乳腺上皮较早暴露于雌激素中有关。体重增加是绝经后妇女发生乳癌的危险因素，体重增加与绝经前妇女的乳癌无关。 （十） 放射线：高剂量的放射线可引起乳癌，在日本广岛原子弹爆炸后幸存者的随访研究和急性乳腺炎接受放射治疗的患者中已得到证实。在10～19岁接受放射线的妇女，其乳癌的危险性最大，这一时期乳腺对放射线特别敏感。而在10岁前和20岁以后则危险性明显降低。且低剂量多次暴露射线有生物累加作用，多次小剂量放射线暴露的危险性与同样剂量的一次性暴露的危险性相同，而且放射性致癌有一较长的潜伏期，一般在10年以上。并具有持久性，可长达30～40年。一般建议每侧乳房在一年内接受的放射线量不超过1 rad，相当于2次乳房钼靶摄片的X线量。 三、乳癌的自然病史和生物学 乳癌生物学的两大特征是：不同病人间它的生物学行为差异很大，与其他肿瘤相比它生长相对较慢。未经治疗的患者平均生存期为2.8年。但存活曲线尾端很长，有的病人存活15至20年。对IV期乳癌患者用常规方法治疗，平均存活期在2年以上，这条曲线的尾端也很长，约10%的IV期患者或局部已不能手术的患者带瘤生存在10年以上。 有一些乳癌在几天内增大了一倍，而有的增大一倍需2000天（6年）以上，估计平均倍增时间在100天左右。乳癌长到约1cm时在临床上可以触及，癌肿约有10亿（109）个细胞，是1个肿瘤细胞进行了30次分裂的结果。假定倍增时间为100天，且临床前的肿瘤呈对数生长，生长成1cm癌块约需10年时间。肿瘤约经历20次分裂后开始发生转移，乳癌检出前的时间越长，转移的可能性就越大。多数乳癌患者确诊前可能已患病5至10年，故已有很大比例患者发生了亚临床转移。 对预后的研究进一步证实了乳癌的异质性。约2／3病人的肿瘤细胞表面有雌激素受体（ER），但ER阳性细胞的百分比在“ER阳性”肿瘤中有巨大差异。相当比例的受体阳性肿瘤细胞生长缓慢，对激素治疗很敏感，缓解期很长。约25%～30%的肿瘤有erbB-2基因的过度表达，这类病人更易发生癌的远处转移，生长快，但对阿霉素治疗反应率较高。 四、转移与扩散 乳癌起源于乳腺腺管上皮细胞，多数是多源性，国外报道约占40%～60%，国内报道明显低于国外，为20%。但临床常表现为单发，其它原发癌大多为隐性，不形成明显肿块，且多数属于非浸润癌。 （一）直接浸润 （二）淋巴道播散：为乳癌的主要转移方式。癌细胞主要是以癌栓方式随淋巴液在淋巴管内扩散。癌栓在真皮、皮下停留、阻塞，表现为皮肤淋巴水肿，进一步增殖表现为皮肤卫星结节。经真皮淋巴管可转移至对侧乳房或腋淋巴结。 腋淋巴结:乳癌最多见的淋巴结转移部位是腋淋巴结。临床上原发肿瘤越大，病期越晚，腋淋巴结转移率越高，转移数越多。腋淋巴结有无转移，单凭临床经验常有误差，临床与病理间误差约为25%，临床认为阴性而病理检查阳性约占20%～40%，临床阳性而病理阴性的占30%。常规病理检查阴性的淋巴结再作连续切片检查，可发现18%～33%的阴性淋巴结实际为阳性。 内乳淋巴结:乳腺的任何部分，特别是内侧和中央的病灶可随肋间穿支引流到内乳淋巴结链，内乳淋巴结向上转移至颈深下淋巴结，左侧最终进入胸导管，右侧入右淋巴导管，或直接经静脉角入血。内乳淋巴结和腋淋巴结同样是乳癌转移的第一站淋巴结。内乳淋巴结的转移率与病灶部位及有无腋淋巴结转移有关。腋淋巴结阴性时，原发癌在乳腺外侧区，转移率约为5%；如原发癌在内侧区，转移率约为15%。腋淋巴结阳性时，原发癌在外侧区，转移率约为25%；如原发癌在内侧区，转移率高达50%。目前除病理活检外，尚无其它准确方法能在术前检出此区淋巴结是否已有转移。 锁骨上淋巴结:是乳房淋巴引流的第二站，其转移主要是经腋淋巴结或内乳淋巴结，多数是同侧的，也可转移至对侧。出现锁骨上淋巴结转移预示病期较晚，已不宜施行根治性手术。当正常淋巴引流途径受阻，癌细胞也可通过逆行途径转移到对侧腋窝。在内乳淋巴干被癌栓阻塞引流受阻，癌细胞可沿皮肤深筋膜淋巴管逆流经腹直肌筋膜通向膈下淋巴结，引起肝和腹内转移。 （三）血道播散:癌细胞侵犯淋巴管或直接侵犯静脉均可进入血流，形成全身播散，最常见的转移部位依次为肺、骨、肝。乳癌病人确诊时约5%～15%已有远处转移，亚临床转移的比例可能更高。 五、临床表现 （一）肿块：乳癌好发于乳腺的外上象限，因该象限的乳腺组织最多，占全部乳腺组织的50%。肿块是绝大多数乳癌患者就诊时的主诉，多为无痛性肿块。绝大多数为单发肿块，同一乳腺多发者罕见。 六、分期 病理分期（PTNM分期） 七、诊断 （一）钼靶X线摄影：乳癌表现为肿块呈园形、长园形、分叶状或不规则状，肿块边缘不整齐，多数可见长短粗细不一的毛刺，肿块密度较高，肿块较临床测量为小。30%～50%乳癌肿块中可见钙化点，颗粒甚小，呈点状或呈泥沙状，尤其当钙化灶聚集在1cm范围内或超过15个以上者，恶性的可能性很大。乳癌钙化可因不同病期和不同组织类型而异。粘液癌和较小的髓样癌一般不发生钙化。较大的髓样癌、大汗腺癌、单纯癌和浸润性粉刺癌以及导管内癌较多发生钙化。其它间接征象有乳腺结构变形，非对称性导管影或静脉增粗，非对称性密度增加，局限性皮肤增厚等。 八、预后因素 （一） 病理因素：尽管人们在广泛寻找更好的预后因素，但没有一个能够像腋淋巴结转移数目或肿瘤大小那样可以下定论的因素。局限性乳癌患者的五年生存率为93%，若为非浸润性（原位癌）则五年生存率可达100%，有区域淋巴结转移者，五年生存率降至72%，有远转移者仅为18%。 没有淋巴结转移的病人10年生存率约为65%～70%。腋淋巴结转移数与预后成负相关，1～3个淋巴结转移，10年生存率为48%～63%；4～9个淋巴结转移，10年生存率28%；＞10个淋巴结转移，10年生存率仅18%。浙江大学医学院附属二院肿瘤科统计的材料，没有淋巴结转移的病人10年生存率约76%；1～3个淋巴结转移，10年生存率为43%；4～9个淋巴结转移，10年生存率47%；＞10个淋巴结转移，10年生存率仅34%。肿瘤越大淋巴结越易受累，但肿瘤大小也是预后的独立指标。肿瘤＜lcm，淋巴结阴性的病人，10年的复发率和死亡率分别是9%和7%；肿瘤＜2cm，淋巴结阴性的病人，10年的复发率和死亡率分别是17%和14%。 （二）其它预后因素：由于大多数腋淋巴结阳性的病人都采用辅助治疗，现人们把重点放在需要（或不需要）辅助治疗的腋淋巴结阴性的病人身上，因为即使有合适的局部治疗，乳癌仍会复发。 综上所述，只有ER和PR能很好地预示病人对治疗的反应，erbB-2阳性预示肿瘤对阿霉素敏感。是否上述因素中的任何一种或几种结合能具有肯定的预后价值，但答案是否定的。没有一种更新的预后因素，包括受体状况、DNA合成水平，能超过肿瘤大小和腋淋巴结转移数对预后的预示价值。 十一、外科治疗 手术治疗虽为局部治疗，但仍是乳癌治疗的主要手段之一，对病灶仍局限于局部或区域淋巴结者的首选治疗方法是手术。对可手术乳癌，手术的目的是获得肿瘤局部及区域淋巴结最大限度的控制，以减少局部复发。 （四）浸润性癌手术方式的选择： （五）哨兵淋巴结的意义：哨兵淋巴结（sentinel lymph node，SLN）指乳癌手术时在癌块周围注射染料或同位素胶体（99锝标记人血清白蛋白），然后解剖腋窝检查有无染色的淋巴结或用同位素探测仪探测有无放射性。若在腋窝发现有染色或带放射性的淋巴结，则称为SLN，然后根据SLN的活检结果，判断有无腋淋巴结转移，决定是否需行腋淋巴结清扫。若SLN无转移，则不需行腋淋巴结清扫。SLN的意义在于判断有无腋淋巴结转移，指导腋淋巴结的清扫，避免不必要的清扫，并提示预后。SLN的检出率为93%左右，平均检出1.2～2.2个。通过检测SLN判断腋淋巴结转移状况病理检查的符合率在95.4%，假阴性率6.3%，用RT-PCR方法检测淋巴结细胞中CEA或乳腺球蛋白其符合率和假阴性率分别为98.5%和2.8%。有学者对临床上未触及腋淋巴结肿大的Ⅰ、Ⅱ期乳癌用冰冻切片和RT-PCR法对照研究SLN与腋淋巴结的状态，结果RT-PCR的敏感度、特异度和符合率分别为96.0%、90.8%和92.1%；冰冻切片法分别为52.0%、100%和88.1%。其中10例RT-PCR法阳性而冰冻切片阴性，用免疫组化法检测角蛋白8例发现微转移，RT-PCR和免疫组化法可提高淋巴结微转移的检出率。综合文献报道，大多数作者认为SLN是一较好和可行的腋淋巴结预测指标。但也有作者认为SLN的假阴性率偏高，认为染料和同位素二种方法合用可以降低假阴性率。在一组总共806例乳癌的多中心研究中，用染料或同位素一种方法与二种方法合用检测SLN，在SLN检出率上没有差别（86%比90%），但假阴性率从11.8%降至5.8%（P＜0.05），SLN的平均检出数从1.5增至2.1个（P＜0.0001），假阴性率在外上象限明显高于其它部位，分别为11.2%和3.9%。
十二、辅助治疗 乳癌为一全身性疾病，手术和放疗只能控制局部癌瘤，但不能根除远处播散的癌灶，临床上观察到可手术乳癌单纯的手术治疗，术后仍有1／3的病人出现远处转移。当有腋淋巴结转移时，尤其多于4枚淋巴结阳性的乳癌术后复发率更高。因此为了提高疗效以期达到治愈就必须实施综合治疗，其中化疗和内分泌治疗是最主要的手段，辅助治疗对晚期病人改善其生存期及生活质量也起着重要作用。辅助治疗能否治愈乳癌，主要取决于肿瘤的负荷量及肿瘤对化学治疗的敏感程度。全身辅助治疗至少大大减少了这些转移病灶中的癌细胞数量，能否根除“微转移”目前尚难确定。即使辅助治疗不能治愈乳癌，但能延长了病人的生命。乳癌是实体瘤中应用化学治疗和内分泌治疗最有效的肿瘤之一。 辅助化疗或对绝经前妇女做卵巢切除或绝经后给予三苯氧胺（TAM），使每年的死亡率下降了25%。做过辅助治疗的淋巴结阳性病人比没有作过辅助治疗的病人10年生存率要高10%。这不是指仅10%的病人受益或只是治愈了10%的病人，而是大多数病人都程度不同地延长了存活期，即使多数病人未治愈，大致估计，接受治疗者大约能多活2年。对绝经前及腋淋巴结1～3个阳性者辅助化疗的疗效最佳，可降低死亡率20%～25%。辅助化疗也使淋巴结阴性病人的死亡率每年下降了25%。但是由于淋巴结阴性的病人复发的可能性小，10年生存率的绝对差异要小得多，对那些复发危险性低于平均水平的病人，10年生存率仅提高2%；而对那些复发危险性高的病人，10年生存率提高达到6%。由于辅助治疗对淋巴结阴性病人10年生存率提高（2%～6%）要比淋巴结阳性病人（10%）低，医生在考虑对淋巴结阴性病人辅助治疗时，特别是辅助化疗前应充分估计治疗对病人带来的利弊。 目前对乳癌术后辅助治疗比较一致的看法为：①对有淋巴结转移的绝经前妇女使用辅助化疗；②对ER阳性的绝经后妇女，不论淋巴结阳性还是阴性都用TAM；③肿瘤＜1cm的病人预后极佳，不需辅助治疗，至今还没有资料否认这一点。对其他病人的治疗方法尚有不同的看法，还需要根据医生的判断。对绝经后淋巴结阳性、ER阴性的患者，TAM和化疗的疗效相同，但都是非常有限的，故一些医生对这些病人不采用任何辅助治疗。 十三、晚期乳癌的治疗 当乳癌有远处转移时，已经不可治愈。但多数病人经治疗还可带瘤生存2年以上，10%左右的病人可生存10年以上。对这类病人需综合治疗，且每步治疗都应考虑对下一步的影响。治疗晚期乳癌首先是减轻症状，改变病人的生活质量。经治疗中位生存期可延长6个月或1年，完全缓解者可延长达2年以上，但大多数病人最终还是出现复发和产生耐药性。晚期乳癌的处理原则如下： 十四、乳癌的特殊问题 （一） III期乳癌 （二）妊娠期乳癌 （三）男性乳癌 |
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