NCCN乳腺癌临床指引（2003.2版）

1、目录

2、美国癌症联合委员会（AJCC）乳腺癌TNM分期

2.1 原发肿瘤（T）

原发肿瘤的分期定义，不管是临床还是病理都是一样的。如果肿瘤的大小是由体检得到的，可用T1，T2，或T3来表示。如果是由其它测量方法，如乳腺X线片或病理学测量得到的，那么可用到T1的亚分类。肿瘤大小应精确到0.1cm。

Tx：原发肿瘤情况不详（已被切除）。

T0：原发癌瘤未扪及。

Tis：原位癌（非浸润癌及未查出肿块的乳头湿疹样癌）。

Tis（DCIS）导管内原位癌

Tis（LCIS）小叶原位癌

Tis（Paget`s)乳头Paget病无伴有肿块

注：伴有肿块的Paget病按肿块大小分类。

T1：癌瘤长径≤2cm。

T1mic 微小浸润癌，最大直径≤0.1cm

T1a >0.1cm,≤0.5cm

T1b >0.5,≤1.0cm

T1c >1.0,≤2.0cm

T2：癌瘤长径＞2cm，≤5cm。

T3：癌瘤长径＞5cm。

T4：瘤癌大小不计，但侵及皮肤或胸壁（肋骨、肋间肌、前锯肌）。

T4a：肿瘤直接侵犯胸壁。

T4b：乳房表面皮肤水肿（包括桔皮样水肿），皮肤溃疡或肿瘤周围皮肤有卫星结节，但不超过同侧乳房。

T4c：包括T4a及T4b。

T4d：炎性乳癌。

2.2 区域淋巴结（N）

Nx: 区域淋巴结无法评价（例如曾经切除）

N0：同侧腋窝未触及肿大淋巴结。

N1：同侧腋窝有淋巴结肿大，尚可推动。

N2：同侧转移性腋淋巴结固定；或相互融合；或缺乏同侧腋窝淋巴结转移临床证据，但有临床明显的同侧内乳淋巴结转移。

N2a 同侧转移性腋窝淋巴结，互相融合或与其它组织固定

N2b 缺乏同侧腋窝淋巴结转移临床证据，但有临床明显的同侧内乳淋巴结转移

N3： 同侧锁骨下淋巴结转移伴或不伴有腋淋巴结转移；或临床上有同侧内乳淋巴结转移和腋窝淋巴结转移的临床证据；或同侧锁骨上淋巴结转移伴或不伴腋或内乳淋巴结转移

N3a: 同侧锁骨下淋巴结转移

N3b:同侧锁骨下淋巴结转移及腋淋巴结转移

N3c: 同侧锁骨上淋巴结转移

2.3 远处转移（M）

Mx：有无远处转移不详。

M0：无远处转移。

M1：有远处转移

2.4 临床分期

0期：TisN0M0

Ⅰ期：T1*N0M0

Ⅱa期：T0N1M0、T1N1M0、T2N0M0

Ⅱb期：T2N1M0、T3N0M0

Ⅲa期：T0-2N2M0、T3N1-2M0

Ⅲb期：T4N0-2M0

Ⅲc期：任何TN3M0

Ⅳ期：包括M1的任何TN组合。

*T1包括T1mic

注：如果诊断时无疾病进展的证据，未接受过术前化疗，而检查是在4个月内进行的话，术后影像学研究发现存在远处转移，分期可能会改变。

3 组织学类型和分级

3.1 原位癌

非特殊型（NOS）

导管内原位癌

Paget病与导管内原位癌

浸润性癌

非特殊型（NOS）

导管癌

炎性癌

髓样癌，非特殊型

髓样癌，伴淋巴细胞浸润

乳头状癌（微乳头状癌为主型）

小管癌

小叶癌

伴浸润性癌的Paget病

未分化癌

鳞状细胞癌

腺样囊性癌

分泌性癌

3.2 组织病理学分级（G）

所有浸润性乳腺癌（髓样癌例外）都应分级，推荐使用Nottingham combined histology grade改良的SBR分级系统。肿瘤的分级由形态学特点决定（包括腺管形成的程度、细胞核的多形性以及核分裂计数）。对每项特点可给予分数从1分（良好）至3分（差），然后将三类分数相加，评出三个等级：3-5分为1级，6-7分为2级，8-9分为三级。

3.3 组织学分级（推荐使用Nottingham combined histology grade）

GX 不能判断分化程度

G1 联合评分为低分数（预后好）

G2 联合评分为中度分数（预后良）

G3 联合评分为高度分数（预后不良）

第六版乳腺癌AJCC和UICC最新分期介绍　　

　
　　此次分期的改变主要是以乳腺癌治疗领域的以下变化而制定的，

　　广泛应用乳腺摄片使得早期乳腺癌的发现率大大增加，即使同样是小肿瘤但其治疗结果却往往大相径庭，有些只需手术切除，而有些则是更具恶性特性，应予较为强烈的治疗。

　　前哨淋巴结检测技术、免疫组化、分子技术的应用使得10年前根本查不出的小转移灶得以检测。

　　对锁骨下（即腋窝第三水平）、锁骨上及内乳淋巴结的研究已积累了大量经验，证据更加充分。

　　最新分期与第五版的不同之处在于：

　　显微转移灶与孤立的肿瘤细胞的区别以体积来定。第五版分期中将显微转移灶定义为直径大于2mm，而最新分期中将显微转移灶定义为直径大于0.2mm。显微转移灶可能伴有恶性活性的组织学证据，如增殖或间质反应，但并不绝对必要。直径小于0.2mm则定义为孤立的肿瘤细胞或细胞群，通常不伴有组织学的恶性证据，目前将其归为淋巴结阴性，因为如果对其治疗好处可能被治疗本身的副作用所抵消。

　　认可前哨淋巴结或免疫组化对于分期诊断的价值，例如当免疫组化阳性而HE染色未发现肿瘤时，如果直径大于0.2mm, 则分类为N1（显微灶，组化阳性），如果直径小于0.2mm，则分为N0（组化阳性）。

　　淋巴结状态改为根据常规HE染色（推荐）或免疫组化检测的腋窝淋巴结转移个数来进行归类，1～3个淋巴结转移归为N1, 4～9个淋巴结转移归为N2, 大于10个淋巴结归为N3。

　　锁骨下淋巴结转移归为N3。

　　内乳淋巴结的转移根据其检测手段及腋窝淋巴结的状态来进行重新分类。前哨技术检测或临床检查诊断的内乳淋巴结显微转移定义为N1，影像技术（不包括淋巴结闪烁显影）或临床体检发现内乳淋巴结大块转移，如果不伴有腋窝淋巴结转移则定义为N2，如果伴有腋淋巴结转移则定义为N3。

　　锁骨上淋巴结转移定义为N3而不是M1。

 

4 指引说明

NCCN共识级别

 

4.1

美国癌症协会估计，2002年在美国确诊的乳腺癌新发病例大约为20.5万，大约有4万患者死于该病。是美国妇女最常见的恶生肿瘤，在女性癌症死因中仅次于肺癌。

大约有85-90%的浸润性癌起源于导管。浸润性导管癌有几类特殊类型如胶样或粘液癌、腺样囊性癌和管状癌，这类癌有较好的自然进程。

4.2 分期变化

2003年1月，美国癌症联合委员会（AJCC）修订了癌症分期手册（第6版）。该修订包括了乳腺癌TNM分期系统中的重要变化和补充。新的修订不同于AJCC1997年版，新的分期纳入了越来越多的用于诊断的新的影像和病理学技术（如：前哨淋巴结活检和免疫组化技术）；以及在分期中把淋巴结转移数目认为是一个极重要的预后因素。

最要的变化有：

基于肿瘤大小和组织学证据，把微小亚临床转移癌灶与孤立肿瘤细胞区别开来。

增加使用前哨淋巴结活检和免疫组化或分子病理学技术的标识。

通过常规苏木精伊红染色方法（首选染色方法）或免疫组化的染色方法确定的淋巴结转移数目影响病理学淋巴结分期

锁骨下淋巴结转移划分为N3

内乳淋巴结转移对分期的影响取决于检测方法以有无同期的腋淋巴结转移。（专门用前哨淋巴结活检方法探测到的内乳淋巴结转移为N1；使用其他影响学方法或临床检查测到的内乳淋巴结转移为N2；同时伴有腋淋巴结转移为N3）

同侧锁骨上淋巴结转移不再被划分为远处转移的M1，再次定为N3

尽管对特定TNM状态的确定变得复杂，但对不同分期的TNM组合仍保持一致，不同之处是将任何T和N3M0的组合定为IIIC期。

4.3 治疗方法

在观念上，乳腺癌治疗手段（除了小叶原位癌LCIS）包括局部治疗的手术、放疗或两者结合以及全身治疗的化疗或内分泌治疗。对各种局部或全身治疗手段的选择建立在一些预后和预测因素的基础上。这些因素包括肿瘤的组织学，原发肿瘤的临床和病理学特征、腋淋巴结状况、肿瘤激素受体水平、HER2/neu表达水平、有无可检测的转移性病灶、合并症、病人的年龄以及绝经状态。病人的要求也是影响治疗方案的主要因素，特别是可供选择的治疗方法具有相同的生存率时更是如此。

从治疗观点上，乳腺癌可分为：1、单纯的非浸润性癌，包括导管原位癌和小叶原位癌（0期）2、可手术的局部浸润性癌（临床I期、II期、和部分IIIA期肿瘤）3、不可手术的局部浸润性癌（临床IIIB期、IIIC期和部分IIIA期）

4.3.1 单纯的非浸润性癌（0期）

导管原位癌和小叶原位癌两种类型也许很难与非典型增生或与早期浸润性癌相鉴别，因而对所有病例的病理学回顾是恰当的。双侧诊断性乳腺X线拍片也应该用来鉴别是否存在多发原发肿瘤和评估非浸润性病灶的范围。

原位癌的治疗目的可以是预防浸润性癌的发生，也可以是肿瘤仍局限在乳腺时诊断是否有浸润性成分。病理检查或再切除或乳腺切除术时如发现有浸润性癌时，病人应根据相应的浸润性癌分期指引接受治疗。

4.3.1.1 小叶原位癌

单纯小叶原位癌的最佳治疗方法是随访观察。在特殊情况下可考虑双侧乳腺切除术加/不加乳腺重建。小叶原位癌可优先选择随访观察是因为这种情况发展成浸润性癌的危险低（超过15年大约21%），所发生的浸润性癌的组织学倾向于分化好，在被随访观察的病人中，死于发展为浸润性癌的少见。

小叶原位癌诊断后，双侧乳腺发展为浸润性乳腺癌的危险是一样的。如果考虑把乳腺切除作为降低风险的策略，那么需要双侧切除以达到最佳的风险最小化。接受双侧乳腺切除的女性可进性乳腺重建。

患有小叶原位癌的女性，不管她们仅仅接受随访观察还是接受双侧乳腺切除术，都有很好的预后。来自美国国立外科辅助乳腺和肠计划（NSABP）的乳腺癌预防试验的最新数据显示，小叶原位癌的女性服用三苯氧胺5年，进展为浸润性癌的风险降低大约56%。所以，对于患小叶原位癌又选择观察的女性，应考虑使用三苯氧胺作为降低风险的策略

小叶原位癌病人的随访包括每6-12个月体检一次，持续5年，之后每年体检一次。对接受随访观察但没有接受双侧乳腺切除的病人建议每年进行一次乳腺X线拍片。

4.3.1.2 导管原位癌

在乳腺X线拍片或其他影像学检查、体检或活检中发现病人为导管原位癌并有广泛存在的证据（病灶涉及2个或2个以上象限）时需接受全乳切除术，但不需要行腋窝淋巴结清扫。对于大部分病灶局限的病人，在初次切除或再次切除时如果手术切缘阴性，保乳治疗和乳腺完全切除均是合适的方法。尽管乳腺切除术提供了最大的肿瘤局部控制，但是接受乳腺切除术的患者和接受病灶切除+放射治疗者有相同的长期生存率。

前瞻性随机试验已显示，手术切缘阴性的单纯性导管原位癌术后辅助以放疗可降低局部复发率，但不影响病人的总体生存率。尽管一些无对照的病例报告显示，经选择的患者既使只行单纯病灶切除而不行乳腺放疗，其局部复发率也较低；但根据来自随机试验的高水平证据，NCCN指引呼吁对所有直径大于0.5cm的导管原位癌病人在切除病灶后补充放疗，保乳手术后接受放疗治疗可减低大约一半的局部复发危险。特别是对≤50岁的病人，推荐使用放疗来控制局部复发。许多因素包括病人年龄、肿瘤大小、分级及肿瘤距切缘最小距离等决定了复发的风险性。乳腺癌切缘阴性的定义还没有一个明确的说法，但似乎有这样一个共识：大于10mm的切缘为阴性，小于1mm的边缘不够，但在这些数值之间的切缘状态没有统一的共识。最后，由于局部治疗的选择不会影响病人的生存率，因此必须考虑病人要接受潜在的局部复发风险可能增加这一事实。

不推荐对单纯导管原位癌的病人做腋窝淋巴结清扫。然而，小部分初次活检为明显的单纯导管原位癌的女性，在根治性的手术过程中却发现为浸润性癌。对于接受全乳腺切除或对解剖位置（如乳腺尾）切除的单纯导管原位癌，有可能影响将来进行前哨淋巴结活检，因此，对于这类病人应该考虑前哨淋巴结活检术。

有限的证据显示：非常小的（〈0.5cm）单中心低组织级别的导管原位癌伴有实性、筛状或乳头状亚型可选择以下治疗观点：

1、局部切除加放疗

2、乳腺切除加或不加乳腺重建，不做淋巴结清扫

3、单纯病灶切除，然后随访观察。

一些前瞻性的研究正在分析评价导管原位癌的病理学评级划分标准和治疗方法。这些研究的结果也许会修改目前的指引。

经乳腺X线拍片发现的导管原位癌的病人，如果选择了保乳治疗，术后应该行患侧的乳腺X线及切除组织标本的X线，以保证术前乳腺X线所提示的病灶已完全切除。另外，一些专家小组的成员认为，如果切除标体的X线拍片显示不正常（结节或微小钙化）已包括在切除的组织标本中（3级），那么已切除组织的标本X线足以证明已完全切除

病理学上，导管原位癌属于异常增生范围，介于不典型增生和浸润性导管癌之间。NSABP的乳腺癌预防试验显示，用三苯氧胺治疗不典型导管增生可降低86%的浸润性乳腺癌发生率。这些资料也显示，三苯氧胺能大大降低病人患良性乳腺疾病的风险。早期乳癌临床试验组的综合分析显示，经过5年的三苯氧胺治疗，雌激素受体阳性或受体不明显的浸润性乳腺癌年复发率下降了47%。NSABP B-24试验也发现DCIS保乳手术和放疗后应应用三苯氧胺治疗可取得相似的效果。该实验将接受保乳手术的DCIS病人随机分成接受安慰剂或三苯氧胺两组。接受三苯氧胺治疗的女性绝对风险降低了5%，相对风险降低37%，在74个月的中位随访时间内，三苯氧胺组总的乳腺癌发生率为8.2%(其中浸润性乳腺癌4.1%,非浸润性乳腺癌为4.2%),相比之下，安慰治疗组的乳腺癌发病率为13.4%（其中其中浸润性乳腺癌7.2%,非浸润性乳腺癌为6.2%)

因此，对于接受了乳腺癌保乳治疗（1级：病人接受保乳手术+放疗；2A级：病人仅接受病灶切除术）或乳腺切除术（2B）的导管原位癌可考虑三苯氧胺治疗，目的是为减少对侧乳癌的发生第二原发乳腺癌（降低风险治疗）；另一目的是降低了保乳治疗的病人同侧局部复发的风险（辅助治疗）

导管原位癌患者的随访包括连续5年每6个月一次的的体检，之后改为每年一次体检和常规每年乳腺X线。

4.3.2 I期、IIA期或IIB期浸润性乳腺癌

推荐的浸润性乳腺癌检查和分期手段包括：全血细胞计数、血小析计数、肝功能、胸部X线检查、双乳X线、有需要的话也包括乳腺B超、雌激素和孕激素受体水平、HER2/neu水平表达和病理学评估。如果具备有专门的乳腺线圈MRI，对拟行保乳治疗的女性可选择。

对所有新诊断的浸润性乳腺癌病人推荐进行HER2/neu水平表达检测。HER2/neu水平表达在不同程度上被用来提供预后信息、预测以蒽环类药物为基础的化疗方案与CMF方案相比的优越性以及预测在那些复发或转移性乳腺癌的女性应用赫赛汀靶向治疗的疗效。正在进行的前瞻性研究拟评价单独应用HER2/neu水平表达预测赫赛汀治疗的敏感性。HER2/neu水平表达可通过检测基因复制量，细胞表面受体量或循环受体蛋白水平等。

对腋窝淋巴结阴性的病人，在病情的最初阶段推荐检测HER2/neu水平表达以预测乳腺癌患者的预后（级别2B），这也有助于选择辅助治疗方案，回顾研究提示，肿瘤过度表达HER2/neu的病人使用以蒽环类为基础的化疗方案可能优于不含蒽环类的化疗方案（级别2B），并为那些有可能发生复发的病人是否需要赫赛汀治疗提供基本信息（级别1）。对于T3N0M0的病人，如果有骨或腹部的症状或是ALP升高，应进行放射性骨扫描和腹部CT、超声或MRI检查。对其他病人，为可考虑选择放射性骨扫描（级别2A）和腹部影像学检查（级别2B）。

4.3.2.1 局部治疗

一些随机试验显示：对大部分I期和II期的乳腺癌，乳腺切除术加腋淋巴结清扫或肿块切除的保乳手术加腋淋巴结清扫和放疗的治疗效果是一样的（级别1）。如果有指征辅助化疗，那么放疗可以在化疗完成以后实施，保留乳腺的放疗可以与CMF方案化疗同时进行，但是MTX要么在放疗期间停止使用，要么限制不超过2个剂量。已有一些研究说明CMF化疗和放疗同时进行降低了保乳治疗的美容效果，但并不是所有的研究都是如此。

NCCN指引的最新版推荐保乳外科治疗病人的区域淋巴结放疗应与乳腺切除术后的区域淋巴结的放疗一样。放疗绝对不适合怀孕的女性患者，以及以前乳腺或胸壁接受过中等剂量或高剂量放疗的女性患者；放疗也不适合在乳腺X线拍片上有可疑弥散的或恶性征象的微小钙化，放疗也不适合多中心病灶（如，病灶涉及在乳腺两个或两个以上的象限）。

保乳治疗的相对禁忌证有：多灶性病灶且需要2个或以上独立的外科切口进行切除，或是这前已患有除了类风外的结缔组织性疾病，以及肿瘤最大直径大于5cm(级别2B）。

NCCN乳腺癌治疗指引包括I期、IIA期和IIB期乳腺癌的外科腋窝分期指引。一个典型的临床I期或II期乳腺癌女性需要对腋窝淋巴结状态的病理学评估。传统上，淋巴结状态的病理学评估需要完整的1水平或2水平腋窝淋巴结清扫，并提供至少10以上淋巴结进行病理学分析。腋窝淋巴结的3水平清扫仅限于1、2水平清扫时有很大的转移淋巴结。

外科腋窝分期指引允许在一定情况下以前哨淋巴结活检（2B级）来评估腋窝淋巴结病理状态。不是所有的女性患者都适合前哨淋巴结活检，这需要一支对前哨淋巴结活检有经验的研究小组，合适的对象应该具备临床腋窝淋巴结阴性，原发肿瘤最大直径小于5cm，以前没有进行过乳腺大的手术切除（>6cm)、术前没有进行化疗或内分泌治疗。如果前哨淋巴结不能被鉴别出来或者已证实为转移，则应该接受标准的腋窝淋巴结清扫。如果淋巴结引流图确认前哨淋巴结在内乳淋巴结链，可考虑选做内乳淋巴结切除（级别3）。许多研究机构采用苏木清伊红染色和细胞角蛋白免疫组化来评估前哨淋巴结是否存在癌转移，但HE染色阴性而细胞角蛋白免疫组化阳性的淋巴结的意义仍有争议。因为治疗决策所依据的历史或临床试验的资料一直是采用HE染色的，专家们相信，目前的治疗决策应该完全建立在HE染色检测的基础上（级别3）。在HE染色不肯定的少见情况下，则应依赖角蛋白免疫组化的测定结果。

应该强调的是，对浸润性乳腺癌来讲，1或2水平腋窝淋巴结清扫是一种恰当的分期研究方法。所以虽然在经过选择的病人可选用前哨淋巴结的定位和活检替代腋窝淋巴结清扫，但它不可以完全取代1、2水平腋窝淋巴结清扫。

此外、因缺少确切资料证实腋窝淋巴结清扫或前哨淋巴结活检有利于延长生存率，故这些方法可认为在某些类型患者中是不需要的：预后好的肿瘤、该方法的结果不影响对辅助全身治疗的选择、老年患者、有严重合并病情的病人。全乳切除的患者适合进行乳腺重建。

4.3.2.2 肿瘤较大的临床IIA、IIB和T3N1M0期的术前化疗

对于肿瘤较大的临床IIA、IIB和T3N1M0期，除了肿瘤较大这一因素外而其余条件均符合实施保乳手术标准的女性，可考虑术前化疗。在可利用的术前化疗临床试验中，化疗前活检仅限于以下两种：带芯针活检或细针针吸细胞学活检。所以，对那些预期接受术前化疗的病人，首次活检也限制在带芯针活检或细针针吸细胞学活检。在一些病人，肿瘤术前化疗敏感，使保乳手术成为可能。因为完全和近乎完全缓解较为常见，鼓励在乳腺X线、B超或其他方法指引下，在化疗前经皮穿刺在乳腺置入确定的钉，这有助于化疗后切除原发肿瘤区域。NSABP B-18试验显示，病人在接受术前化疗后保乳手术比率增高。但是，对II期乳腺癌，目前仍没有术前化疗比术后辅助化疗有生存优势的证据。NSABP B-27是一个分为3组的浸润性乳腺癌术前化疗的III期临床实验，第1组为术前4个周期的AC方案化疗+随后的单纯局部治疗；第2组为术前4个周期的AC方案化疗+4周期的多西紫杉醇化疗+局部治疗；第3组为4周期的AC方案+局部治疗+术后4周期的多西紫杉醇化疗，早期结果显示，与仅4周期的AC方案化疗比较，术前4个周期的AC方案化疗+4周期的多西紫杉醇化疗+局部治疗这一组病理CR较高，但报告了术前应用多西紫杉醇与术后应用多西紫杉醇的效果没有区别。

一部分化疗方案已用于术前化疗方案的研究，专家认为，一些被推荐用于辅助化疗的方案可考虑选择作为术前化疗方案。

如果肿瘤对术前化疗产生反应，而病人又有保乳治疗的要求，可考虑进行肿块切除+腋窝淋巴结清扫。病人接受保乳治疗后，应继续接受个体化化疗，如紫杉类药物（2B）以及乳腺和区域淋巴结放疗。专家组对内乳淋巴结是否应纳入区域淋巴结范畴有很大的分歧（3级）。如果多周期术前化疗后，肿瘤没有反应、反应很小或病情进展，应进行乳腺切除加腋窝淋巴结清扫，加/不加乳腺重建。对这些病人的术后治疗包括：个体化化疗、对肿瘤雌激素受体阳性的女性应用三苯氧胺、对胸壁和锁骨上淋巴结进行放疗。把内乳淋结纳入放疗范围的推荐在专家中产生很大分歧（3级）。对T2N0M0肿瘤的病人乳腺切除后给予放疗或许可考虑作为一种治疗选择。

4.3.2.3 乳腺切除术后放疗

肿瘤最大径超过5cm或外科切缘阳性的全乳腺切除病人，局部复发风险很高，有必要进行乳腺切除术后胸壁放疗，必要时加锁骨上淋巴结放疗。

三个随机试验显示，对接受乳腺切除和腋窝淋巴结清扫的病人，如果腋窝淋巴结阳性，术后胸壁和区域淋巴结放疗对无瘤生存率有益。在这些研究中，不仅同侧胸壁而且同侧局部区域淋巴结都接受放疗。其他的一些实验，包括来自NCCN结构的随机研究却得出不同的结论。其他的这些研究未能显示乳腺切除术后的胸壁与区域淋巴结放疗能提高区域淋巴结阳性的乳腺癌病人的总体生存率的研究，目前的指引建议对这一类病人进行术后放疗。

对于有1-3个腋窝淋巴结阳性的女性患者，本指引推荐化疗后胸壁和锁骨上区域的放疗，同时出可考虑包括同侧内乳淋巴结的放疗（级别3）。推荐对胸壁和锁骨上区域放疗的建议在专家组中引起很大的争议。一些专家认为，对这组病人，应常规进行胸壁和锁骨上区域的术后放疗。但是，另一引起专家则认为，在其他试验中放疗并没有显示优越性，所以此情况下放疗可被考虑但不应强制性规定采纳。这种高水平证据（级别1）结论相对立的情况很少见。

同侧内乳淋巴结是否放疗，专家之间争论更大。一些专家认为，内乳淋巴结放疗是不必要的，而且产生许多合并症。其他专家认为要应该包括内乳淋巴结，因为试验已证明乳腺切除术后化疗后再放疗是有利的。因此建议被定为级别3

对于有4个或4个以上淋巴结阳性的女性患者，癌局部复发的风险更高。专家推荐乳腺切除术后、化疗后常规进行胸壁和区域淋巴结放疗（级别1）。在些情况下，预防性胸壁放疗可大大减少局部复发风险。同样，同侧内乳淋巴结是否放疗专家之间一直分歧很大（级别3）

在淋巴结阴性肿瘤，局部高复发风险的预测因素包括：原发肿瘤最大直径大于5cm、病理切缘阳性、切缘距病理切缘很近<1mm。对具有上述高危险因素的腋窝淋巴结阴性患者推荐术后胸壁放疗。对切缘阴性，肿瘤最大直径≤5cm、腋窝淋巴结阴性的病人不推荐术后放疗。

4.3.2.4 辅助性全身治疗

局部外科治疗后应考虑辅助性全身治疗 。早期乳腺癌试验合作组最近更新发表了关于辅助化疗联合三苯氧胺的分析总结报告。数据显示，在小于70岁的所有年龄组病人这种联合应用确实降低了复发率和死亡率。因此，对那些小于70岁的病人，目前的指引推荐辅助治疗无需考虑年龄差异。辅助全身治疗的决策需要考虑和平衡单纯局部治疗的复发风险、从辅助治疗中得益的大小以及治疗带来的毒性和合并症。决策过程有赖于医护人员和病人的合作。

NCCN 指引建议对所有原发性浸润性乳腺癌的肿瘤患者进行ER、PR水平检测。ER、PR阳性的浸润性乳腺癌患者应该考虑接受辅助内分泌治疗。选择性研究提示，过度表达HER2/neu癌基因的乳腺癌相对激素抵抗，但其他的一些研究不能证实该发现。虽然这些试验结果相互矛盾，但基于内分泌治疗毒性小，专家组仍推荐对激素受体阳性乳腺癌患者应用内分泌治疗，而不论她们的绝经状况、年龄或HER2/neu状态如何。但淋巴结阴性、肿瘤小于或等于0.5cm或直径0.6-1.0cm，而且具备较好的预后因素的患者以外。

不管是绝经前还是绝经后的乳腺癌患者，三苯氧胺是最有明确疗效的辅助性内分泌治疗。最近有关阿拉曲唑与三苯氧胺单独应用或联合应用的临床实验（ATAC trail）结果显示，对绝经后激素受体阳性的乳腺癌病人，阿拉曲唑可能是恰当的辅助性内分泌治疗。在有9366名绝经后早期乳腺癌患者参加的ATAC实验中，中位随33.3个月后，阿拉曲唑组的复发率比三苯氧胺低（风险比0.83，95%CI 0.71-0.93,P=0.013)。在激素受体阳性乳腺癌亚组中，效果更好（风险比0.78，95%CI 0.65-0.93,P=0.005）。三苯氧胺联合阿拉曲唑与单用本苯氧胺组相比并没获益，这提示地完全清除内源性雌激素水平的病人中，可能的不良影响来自三苯氧胺的弱激素效应。ATAC试验目前还没有报告生存率结果，但ATAC研究的亚组显示，阿拉曲唑比三苯氧胺对子宫内膜组织的影响小，对生存质量没有不良的影响，有一个意义不明的小药代动力学影响。很少病人完成5年的处方治疗，因而，需要更长时间的随访来确定这些初步的结果，特别因为三苯氧胺的所有益处在5年治疗前还没有被观察到。这一随访也允许更好地了解药物毒副作用。根据ATAC的初步结果，2001年12月修改了此指引，在医生和病人讨论了可利用的资料后，允许将阿拉曲唑作为绝经后激素受体阳性乳腺癌女性标准治疗方法的ASCO技术评价组讨论的主题。阿拉曲唑不可能用于绝经前妇性，因为它不能完全抑制卵巢雌激素的合成。

NSABP数据库也显示了新的对侧乳腺肿瘤的雌激素受体状态和原发肿瘤 的关系，该数据强化 了这一观点：对雌激素受体阴性的病人，三苯氧胺可能是一种有效的策略，它可降低对侧乳腺癌的风险。但同时三苯氧胺也可引起少数患者发生子宫肉瘤（0.17%)及预后差的子宫内膜癌，尽管出现这种现象的机率很小。

没有累及淋巴结的小肿瘤（最大直径不超过0.5cm)预后良好，辅助全身治疗获益不大，因而不推荐。没有淋巴结转移、肿瘤直径0.6-1.0cm的浸润性导管癌或小叶癌可分为低复发风险和预后不良两组，后者需要考虑辅助治疗。不良的预后因素包括：脉管浸润、高的核分级、高的组织学分级、HER2/neu过度表达或激素受体阴性（级别2B）

本指引也推荐基于肿瘤大小应用全身治疗方案于那些预后较好的组织学类型的浸润性乳腺癌，如：管状癌和粘液癌。髓样癌是浸润性导管癌的一种不常见的变异类型，其特征是：高的核分级、伴有淋巴细胞浸润、肿瘤边界呈膨胀性生长、多核的生长模型。过去认为髓样癌较少发生转移，与典型的活灵活现性导管癌比属预后较好的的一种类型。但是，最佳的证据显示髓样癌发生转移的风险等同于其他组织学分级高的癌，甚至那引具备典型髓样癌的病理特征的病例也是如此。此外，典型髓样癌不常见，诊断时不同的观察都有不同的标准。许多被诊断为髓样癌的病例子在随后的病理复习中并不具备本病的所有病理组织学特征。根据这样的事实，如果将组织学高分级的浸润性导管癌错误的归类为典型的髓样癌，而这种分类又作为不行辅助治疗的根据，那么将对病人不利。所以NCCN乳腺癌指引专家认为把髓样癌纳入其他不需要全身辅助治疗的特殊组织类型癌不合适。专家小组推荐，被归类为髓样癌的病例，应与其它浸润性导管癌一样，根据其肿瘤大小 ，分级和淋巴结状态来决定治疗策略。

浸润性导管癌伴有淋巴结转移或肿瘤直径大于1cm的患得适合辅助性全身治疗（级别1）。对淋巴结阴性、激素受体阴性、肿瘤直径大于1cm的乳腺癌，专家推荐使用化疗（级别1）。对淋巴结阴性，激素受体阳性、肿瘤起直径大于1cm 小于3cm的患者，推荐接受三苯氧胺并联合化疗（级别1）。阿拉曲唑可考虑作为绝经后女性替代三苯氧胺的另一选择。对这类病人使用化疗、三苯氧胺和阿拉曲唑必须建立平衡所期望的风险降低绝对幅度和病人愿意承受毒性以达到降低风险的意愿上。

淋巴结阳性的病人适合化疗，如果也有激素受体阳性，还要接受三苯氧胺（级别1）。对于绝经后妇妇，阿拉曲唑或许可替代三苯氧胺。如果化疗和三苯氧胺都用上，来自组间试验0100的数据显示，与同时应用三苯氧胺和化疗的模式相比，化疗完成后才使用三苯氧胺的延迟模式可提高无瘤生存率。化疗后再用三苯氧胺的序贯疗法应该成为优先考虑的治疗模式。

70岁以上的患者辅助化疗的临床实验数据很少，妨碍了专家组为此年龄组患者的治疗提出建议。70岁以上的女性采用辅助治疗需做到个体化，同时考虑到合并症情况。

对于腋窝淋巴结阴性的乳癌，合适的治疗方案包括：CMF方案；FAC/CAF方案；AC方案。对腋淋巴结阳性的乳腺癌，FAC/CAF或CEF方案，AC单独方案，EC；TAC方案；AC后再加紫杉醇方案；AMD后再加CMF方案；以及单用CMF方案等都可以考虑为合适的选择。

用CMF方案化疗与不化疗的对照研究显示，CMF方案组的无瘤生存期与总体生存期均有优越性。使用CAF/FAC的研究则显示接受足量化疗十分重要。早期乳腺癌研究组比较蒽环类方案和CMF方案的研究显示，蒽环类方案使年复发风险下降了12%（P=0.06),年死亡率下降了11%(P=0.02).基于这些数据，专家组认为对淋巴结阳性患者应优先考虑使用蒽环类化疗方案。但是，这一研究没有考虑到HER2/neu过度表达的患者和蒽环类方案与CMF方案潜在相互作用问题。回顾性研究已提示，含AMD化疗方案的优势似乎比为不含有AMD的化疗方案更有效，这导致了对这类病人的辅助化疗应优先使用含AMD的化疗方案（级别2B）

多个随机研究显示，4个周期的AC方案与CMF方案相比，无复发生存期与总体生存期是相等的。在一系列已发表的有关AC方案的研究显示，无论是增加AMD或CTX剂量，疗效未能提高。一个针对阳性腋窝淋巴结达4个以上的研究，比较了AMD与CMF序贯应用与交替应用，发现序贯应用更有优越性。

对腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者，一项比较AC方案联合不联合紫杉醇序贯化疗 的随机试验的初步结果显示，联合紫杉醇方案改善了无瘤生存与总体生存期。回顾性研究提示，含紫杉醇方案所体现的明显优势主要限于雌激素受体阴性的乳腺癌。在做出正确的指引前，我们还需等该实验和由NSABP（B-28）设计的另一个类似的实验的最后结果。

有两个关于腋窝淋巴结阳性的乳腺癌应用CEF方案的前瞻性随机试验。基中一个试验是将腋窝淋巴结阳性的绝经前乳腺癌随机分为接受标准的CMF方案和接受大剂量表阿-AMD的CEF方案两个组。5年无复发生存率（63% vs 53%;P=0.009）和总生存率（77% vs 70%; P=0.03)，提示CEF方案组有优越性。第二个试验入组对象为绝经前及绝经后腋窝淋巴结阳性患者，比较CEF方案中EPI两种剂量（50/mg/m2与 100/mg/m2）应用的结果，5年生存率（55% vs 66%;P=0.03)和总生存率（65% vs 76%;P=0.007)提示100/mg/m2的EPI剂量优于50/mg/m2（法国辅助化疗研究组，2001）。最近的试验是比较2个剂量水平的EC方案和CMF方案在腋窝淋巴结阳性乳腺癌中的作用。显示：在无复发生存率和总生存率上，高剂量的EC方案等同于CMF方案，优于中等剂量的EC方案。

一项在腋窝淋巴结阳性患者中比较多西紫杉醇、AMD、CTX（TAC方案）与CAF方案疗效的随机对照试验的初步结果显示，TAC方案优于CAF。但TAC方案的优越性仅体现在那些腋窝淋巴结转移1-3个的患者，在33个月的中位随访时间后，在这一亚组病人中，无瘤生存率和总生存在统计学上有显著的差异。在得出最后的结论之前 ，这一研究需要进一步的随访以及其它一些确定性研究。

本指引还包括一个补充说明部分，对于年龄小于50岁，卵巢功能正常，淋巴结阴性或阳性、激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，放射或外科去势或能减低复发与死亡的风险，而且，这种作用等同于联合化疗。因此，外科去势、放射去势抑制卵巢功能可作为这类病人治疗方法的选择。

4.3.3 III期浸润性乳腺癌

III期浸润性乳腺癌的分期评估与I期或II期相似，指引包括：骨扫描（级别2B）、胸部CT（级别2）、腹部CT、B超或MRI（级别2B），甚至在无症状、无肝功能异常或ALP升高的情况下也是如此。

4.3.3.1

新的AJCC乳腺癌分期系统和以前版本的临床分期系统相似，但是，用来确定局部淋巴结状况（PN）的病理标准，在定性和定量上不同于以前版本的分期标准。在本指引中，对局部晚期乳腺癌的定义，手术可行性的判断上均需要肿瘤的临床分期，特别是淋巴结状况的临床分期。基于一支多学科队伍的共同评估，IIIA期限病人可分为成2组：T3N1M0组和任何T，N2M0组。对于可手术局部晚期乳腺癌病人，临床分期通常为T3N1M0，治疗方法在中列出。

对于术前未接受新辅助化疗的IIIA期乳腺癌病人，术后辅助全身治疗方案与II期乳腺癌术后辅助治疗方案相似。

4.3.3.2 不可手术的局部晚期乳腺癌（除T3N1M0外的临床IIIA、IIIB或IIIC期）

目前对于不可手术的局部晚期乳腺癌，术前用以AMD为基础的化疗方案的治疗标准。新辅助化疗后局部治疗可考虑：1、全乳切除+腋窝淋巴结清扫，做或不做延迟的乳腺重建；2、病灶切除+腋窝淋巴结清扫。两种局部治疗方案都有高的局部复发风险，所以胸壁（或乳腺）和锁骨上淋巴结的放疗是必要的。如果内乳淋巴结也受到浸润，那么同样应给予放疗。在没有内乳淋巴结转移的情况下，将内乳区包括在放疗野内也可以的。

第三种可选择的治疗方法是在新辅助化疗后，对乳腺与区域淋巴单用高剂量的放疗，但这一方法在专家组有产生很大分歧（级别3）。指引还是包括了对该治疗方法的建议，因为一些机构的有限经验提示，乳腺及区域淋巴结的高剂量放疗，对长期局部控制及无病期生存率的效果与手术+术后乳腺、区域淋巴结放疗的效果是一样的。

不可手术的III期乳腺癌病人，新辅助化疗期间如果病情进展，可采用姑息性乳腺放疗以增强局部控制。各个亚组的所有乳腺癌病人，局部治疗后进一步的辅助化疗可视为标准治疗。肿瘤激素受体阳性或激素受体不明的病人需要接受三苯氧胺治疗。III期乳腺癌病人治疗后的随访与早期浸润性乳腺癌的病人一样的。

4.3.3.3 监控与随访

治疗后的随访由治疗小组成员来负责是最佳的安排。随访包括常规体检和乳腺X线。对接受保乳治疗的患者，首次乳腺X线检查安排在保乳放疗完成后6个月进行。指引没有安排常规的ALP和肝功能检查。

此外，专家组坚持认为，乳腺肿瘤标记物检查以及对无症状的病人进行常规骨扫描对生存可减缓疾病复发没有帮助，所以专家组不推荐这一策略。

因为绝经后女性使用三苯氧胺有可能发生子宫内膜癌的风险，因此专家组推荐保留子宫而又服用三苯氧胺的女性患者应每年接受盆腔检查，如果阴道出血应迅速做出评估。专家组也不推荐地无症状女性中常规进行子宫内膜活检或超声检查。大多数三苯氧胺引起子宫内膜癌的女性表现为早期阴道出血

4.3.4 IV期转移或复发乳腺癌

转移或复发的乳腺癌的分期评估包括血常规、血小板计数、肝功能测定、胸片、骨扫描、长骨和承重骨以及骨扫描显示异常的骨骼X线，胸部和腹部的CT或MRI，如果可能尽量得到首次复发部位的资料，如果过去没有检测，还需要IHC法或FISH法检测ER、PR、HER2状况。PET作为影像学诊断程序的一个选择而被加入到现在的指引中（级别2B）。基于有限的资料，即使已作了PET检查，专家组也建议不要将PET取代其它常规应用的影像诊断手段。

4.3.4.1 单纯的局部复发

仅有局部复发的病人可分成两类，即接受过乳腺切除的病人和接受保乳治疗的病人。全乳切除的病人局部复发，应该进行复发病灶切除（如果不需要冒很大风险）以及复发部位的放疗（如果之前没有接受过胸壁放疗或放能安全实施）。在这组病人中，外科手术切除意味着是切缘阴性局限切除。无法切除的胸壁复发病灶采用放疗。保乳治疗后局部复发应行全乳切除。局部复发的病人局部治疗后，应视同那些发生远处转移的病人一样接受化疗或内分泌等到辅助全身治疗。

4.3.4.2 全身性转移

全身性转移的乳腺癌，治疗的目的在于处长生存期、提高生活质量，而不是治愈性的治疗。因此，毒性小的治疗手段应优先考虑。因此专家组倾向采用毒性小的内分泌治疗，而不是不管何种情况均使用细胞毒治疗。

骨转移特别是溶骨性转移的病人，假如预期生存期在3个月以上，而肌酸水平又低于3.0mg/dl,应该给予骨膦治疗（级别1）。骨膦治疗可与化疗或内分泌治疗联用。

对于复发或转移性乳腺癌，可将内分泌治疗作为一线治疗的患者包括：肿瘤组织的ER或PR阳性、仅有骨或软组织转移以及那些局限性的无症状的内脏转移者。

对以前接受过一年抗雌激素治疗的绝经后妇女，目前的证据显示，采用选择性非甾体芳香化酶抑制剂阿拉曲唑或来曲唑作为播散性乳腺癌的首选一线治疗。对首次使用抗雌激素治疗或以前接受抗雌激素治疗超过一年以上的绝经妇女，选择性的非甾体芳香化酶抑制剂与三苯氧胺相比有较好的疗效，虽然差异不明显。因此，在这种情况下，不管是三苯氧胺还是芳香化酶抑制剂都是合适的选择。

对以前接受过一年抗雌激素治疗的绝经前妇女，首选的二线治疗是外科或放射去势，或是应用黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物，可同时加或不加抗雌激素药物。对没有接受过抗雌激素治疗的绝经前妇女，一线治疗方案是抗雌激素药物治疗，加或不加LHRH类似物。

许多激素依赖性的绝经前及绝经后的乳腺癌患者可从持续的内分泌治疗中获益，因此，如果肿瘤以往用内分泌治疗有效，再有进展，仍可改用其它内分泌药物治疗。二线内分泌治疗与三线内分泌治疗方案已在指引中列出。最近报道了用抗雌激素药物fulvestrant(氟维司群)治疗激素受体阳性，既往接受过雌激素治疗的转移性乳腺癌。fulvestrant没有三苯氧胺的雌激素激活性，每月一次的臀肌肌肉注射能很好地耐受。对以前内分泌治疗后疾病进展的病人，fulvestrant看起来至少与芳香化酶抑制剂一样有效，最近这些研究的再分析显示，fulvestrant有更长的反应持续时间。绝经后病人的激素治疗包括选择性的非甾体芳香化酶抑制剂（阿那曲唑和来曲唑）；甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）；单纯的抗雌激素剂（fulvestrant)；雄激素（氟甲睾酮）；孕酮类药物（甲地孕酮）；大剂量雌激素（乙炔基雌二醇）。对于绝经前女性，治疗则包括LHRH类似物（戈舍瑞林）；外科去势；雄激素（氟甲睾酮）；孕酮类药物（甲地孕酮）；大剂量雌激素（乙炔基雌二醇）。在一线或二线内分泌治疗后，几乎没有高水平证据来帮助选择内分泌治疗的最佳的顺序。肿瘤组织ER与PR阴性，有症状的内脏转移或是内分泌治疗无效的病人应接受化疗。在指引列出的各种化疗方案都是适当的。专家组发现几乎没有可靠的证据证实联合化疗优于单药序贯化疗。首选的一线化疗包括了单药序贯化疗和联合化疗。专家组建议使用的单药包括蒽环类、紫杉醇类、卡培他滨与长春瑞宾。一线联合化疗方案包括FAC方案/CAF方案，FEC方案，AC方案，EC方案，AT方案，CMF方案，多西紫杉醇、卡培他滨方案。其它有效的药物还包括吉西他滨、铂类化合物、足叶乙甙、长春碱以及持续氟脲嘧啶静脉给药。与内分泌治疗一样，常规观察到序贯治疗的有效性，因此，单药序贯化疗和联合化疗方案均可使用。

对肿瘤组织过度表达HER2的病人，曲妥珠单抗单药应用或与一些选择的药物联用有好处。选择那些最可能从曲妥珠单抗治疗中获益的病人的方法正在迅速推广。采用DAKO Hercep Test方法，免疫组化染色HER2 2+或3+的病人对曲妥珠单抗的治疗反应有相关性。然而，IHC检测方法显示HER2 2+的乳腺癌患者，能从曲妥珠单抗治疗中获益的，仅限于那些用FISH方法检测到肿瘤组织HER2基因扩增呈阳性的病人。因此，专家组推荐选择接受曲妥珠单抗治疗的病人是采用Hercep Test IHC法检测HER2呈3+；或是采用 Hercep Test IHC法呈2+，同时FISH方法检测到肿瘤组织HER2基因扩增呈阳性。IHC法检测HER2期呈0或1+的病人，不推荐使用曲妥珠单抗。专家们关注除完善实验室设备外，还需关注用于临床的HER2检测标准化问题。数据显示，在一些设备低的实验室，假阳性率是很普遍的。

肿瘤组织过度表达HER2的转移或复发乳腺癌，可考虑将曲妥珠单抗作为单药应用或联合一引起选择的化疗药物。一项单独的随机试验显示，对HER2 IHC 2+或3+的病人，紫杉醇联合曲妥珠单抗有益。早期的非随机试验结果也支持曲妥珠单抗联合多西紫杉醇或长春瑞宾以及铂类化合物。曲妥珠单抗联合AC方案，约27%的患者出现心功能不全，专家给认为这一发生率太高，已超出了前瞻性临床研究的许可。

连续3个序贯化疗方案都失败或ECOG评分>=3级的病人，仅适于支持治疗（级别2B）。在这种情况下，对一个化疗方案的封锁反应意味着对其它的化疗方案缺乏反应。对化疗有反应随后疾病进展的情况并不考虑为是治疗失败。

转移性乳腺癌的病人往往出现一些解剖学上局部问题，局部放疗、外科手术或区域化疗可能有益（如鞘内注射MTX治疗脊膜转移癌）。