早期（I-II期）NSCLC最新治疗

1.早期（I-II期）NSCLC的“根治性”手术的术后处理

I期NSCLC包括肺癌分期中T1N0M0和T2N0M0二组患者，手术是该组患者的标准治疗方法，I期肺癌术后5年生存率达65%～83%（Mountain 1986），T1N0要明显高于T2N0。II期NSCLC包括T1-2组中的N1病灶，以及T3N0的NSCLC，临床上仍认为是较局限的肺癌，治疗首选手术，II期NSCLC术后5年生存率为38%～55%。

1.1.1 手术的选择

对I期NSCLC手术方式进行研究，发现对I期NSCLC不论病灶大小，如采用肺叶楔型切除或肺段切除可能导致较高的局部复发率（50% ，31/62）。因此，对I期NSCLC肺癌不论病灶大小，如果患者条件允许手术以采用叶切为妥。而电视胸腔镜下的微创手术切除I期肺癌，国际上多数学者认为仅适用于肺功能较差的I期NSCLC。

1.2 术后辅助化疗--完全切除的相对早期非小细胞肺癌“根治性”术后辅助化疗争议

对上述二组相对早期的NSCLC根治性手术后是否采用辅助化疗，循证医学存在相互矛盾的证据。

1995年《英国医学杂志》认为用当时的第一代化疗药物和方案（CAP、MAP、MOP、CAO等）进行术后化疗，对于大多数患者的生存期没有明显影响，也无助于防止肿瘤的复发、转移。

新的“第三代”肺癌化疗方案（健择、泰素、泰索帝、诺维本与铂类DDP/CBP联合方案）用于完全切除的NSCLC术后辅助化疗，目前美国、意大利、法国、日本等采用新的方案（如DDP+NVB、TAX+CBP、GP、DP）作为术后辅助化疗的临床研究正在进入随访，不久将会得出结论。

2003年6月芝加哥39届美国肿瘤年会IALT（International Adjuvant Lung Cancer Trial）公布了一项由33个国家148个肿瘤研究中心参与的国际多中心随机对照研究，结果显示非小细胞肺癌手术切除后辅助化疗有助于提高患者的长期生存率（5%）。研究结果支持对肺癌术后采用术后辅助化疗。

东京医科大学研究人员对979例早期肺癌（T1-2N0肺腺癌）患者进行术后口服化疗的随机对照临床研究，化疗组术后口服化疗药物“UFT”250mg/m2/天，连续二年。化疗组5年存活率达到87.9％，与之相比，只接受手术治疗的肺癌患者存活率为85.4％。分层分析T1（IA期）术后辅助化疗与否对生存期无影响，二组87.9%比85.4%，P=0.876。T2术后辅助化疗组5年生存率84.9%，对照组73.5%，P=0.05。术后化疗组毒副反应极低，III度以上为2.9%。

1.3 术前（新）辅助化疗

I-II期可切除的NSCLC患者术后出现远道转移是影响生存的最主要因素。术前化疗潜在的作用是通过化疗消除术前和术中远道转移的隐患

I-II期可切除的NSCLC患者术后出现远道转移是影响生存的最主要因素。术前化疗潜在的作用是通过全身化疗消除术前和/或术中出现远道转移的潜在隐患。Bimodality Lung Oncology Team （BLOT）设计了一项多中心II期研究，对象为早期T2N0、T1-2N1、T1-3N0-1纵隔镜检查阴性的NSCLC，接受二个疗程的诱导化疗（TAX+CBP），随后手术，术后再接受同样方案三个疗程的化疗。诱导化疗的缓解率为56%，86%获完全切除，6%病理学完全缓解。一年生存率为85%，MST正在随访中。2002年美国NIH开展了术前化疗（新辅助化疗）在早期I-II期NSCLC与单纯手术的临床随机对照研究，以了解新辅助化疗在早期NSCLC中的作用和地位。目前4个临床随机对照研究中，有3个得出结论，认为术前化疗有助于提高手术切除率，减少转移，从而延长患者生存时间。但是这些研究的样本量很小，还需要进一步研究，取得更多证据的支持。随着新的肿瘤药物的临床应用，对于早期可切除NSCLC多学科治疗的研究愈来愈引起注意，而最近公布的术后辅助化疗的临床研究结果无疑对开展类似研究具有帮助。

2. 可手术NSCLC残端阳性或姑息性手术

对完全切除的NSCLC术后辅助性胸部放疗能够减低肺癌的局部复发率，但无证据能够提高生存时间。如果治疗的目的是降低局部复发，术后放疗是可以推荐的。证据水平：I级；推荐等级：A级。

几个随机对照研究结果提示术后放疗可降低完全切除II、IIIA期肺癌术后局部复发率11%～18%（或1.6～19倍），但研究未能证实术后放疗可提高生存时间。因此，手术切除后的胸部放射治疗不作为常规推荐。

对于术后切（残）端阳性的患者则应在术后首先给予局部放疗或支气管腔内后装置放疗结合外照射放疗, 然后再辅以全身化疗。对病灶切除不完全的患者，术后首先采用放疗或在全身化疗一个疗程后即开始给予早期放疗,而后辅以化疗，以4～6个疗程为宜。放疗时间的选择以早期效果较好，晚期应用放疗对提高生存期没有帮助。

一项对早期（I、II期）NSCLC术后辅助性放疗的9个随机临床研究进行Meta分析显示：术后辅助性放疗与单纯手术相比可使肺癌长期生存率减少7%。

3. III期NSCLC化疗－联合多学科治疗

3.1 III期可手术NSCLC多学科治疗—新辅助治疗

对局部晚期或有同侧纵隔或隆突下淋巴结有转移的IIIa期可手术患者，尽管能够采用手术治疗，但手术很难完全切除干净，对延长患者生存期效果较差，故目前主张采取手术前治疗，包括术前给予化疗或放疗（新辅助化疗），达到控制和缩小局部病灶，提高手术切除率和生存率。

对局部晚期或有同侧纵隔或隆突下淋巴结有转移的IIIa期可手术患者，尽管能够采用手术治疗，但手术很难完全切除干净，对延长患者生存期效果较差，故目前主张采取手术前治疗，包括术前给予化疗或放疗（新辅助化疗），达到控制和缩小局部病灶，提高手术切除率和生存率。

据美国Sloan-Keltting Cancer Center对136例III期NSCLC应用MVP方案化疗，77%（105/136）获RR，在化疗缓解的105例患者中78%可获得手术完全切除，这部分患者术后病理有21%获组织学完全缓解（HCR）。病理组织学完全缓解的患者5年生存率达61%。

IIIa期采用术前放疗虽可改善切除率，但对提高生存率的作用并不明显，多数研究显示化疗加放疗（主要指同步放化疗）能够提高局部缓解率、提高手术完全切除率，但对患者长期生存率与单纯术前化疗多数报告并无明显差距，而术前化+放疗可致手术后并发症发生率增加。

国外14家医院对680例，III期NSCLC采用以DDP为主的MVP方案进行新辅助治疗的研究显示：化疗缓解率为40％～69%，手术率为15％～90%，全部切除率为29％～53%，中位生存率29%。上述研究（近期及长期生存率）结果提示新辅助化疗对控制III期NSCLC的局部复发及远道转移均可能起到有益的帮助。

表1 III期NSCLC新辅助化疗随机对照研究

作者	年代	方法	人数	手术切除率（％）	中位生存时间（月）	3年生存率（％）
Pass et al	1992	外   科 化疗＋外科	14 13	86 85	15.6 28.7	23 50
Roth et al	1994	外   科 化疗＋外科	32 28	66 61	11.0 64.0	15 56
Rosell et al	1994	外   科 化疗＋外科	30 29	90 85	8.0 26.0	0 29

3.2 不可手术的局部晚期NSCLC的化放疗问题—III期NSCLC的同步放化疗

早在1980年美国（癌症与白血病B组，CALGB）就开始研究放疗与放疗+化疗（DDP+VBL）对不可手术III期NSCLC的对照研究，研究结果显示：放疗+化疗组中位生存期延长9～14个月，5年生存率是单放疗组的3倍（17% VS 6%）。

1995年放射治疗组RTOG重复了单放与放化疗治疗III期NSCLC的对照研究并得出了放化疗优于单放疗的相同结论。

表2 局限期NSCLC同步放化疗与序贯放化疗比较

	同步放化疗组	序贯放化疗组	P
缓解率（%） 中位生存时间（天） 无病进展时间（天） 二年生存率（%）	80.4 619 366 42	46.8 396 288 15	P< 0.05 P< 0.05 P> 0.05 P< 0.05

Marino分析自1980年到1994年14个联合放化疗与单用放疗的随机对照研究（1 887例），结果显示：与单用放疗相比，含铂类的放化疗方案1、2年病死率分别降低24%和30%。结论为联合放化疗1、2年生存率更佳。Pritchard 所作的荟萃分析（2 589例）显示：联合放化疗降低了1年和3年的死亡率。

日本西部肺癌组（WJLCG）和RTOG对序贯放化疗和同步放化疗的随机对照研究均证实：同步放化疗优于序贯放化疗，而2002年美国ASCO会议上报告显示：同步放化疗的中位生存期为17个月，5年生存率为16%，优于序贯放化疗（MST 13个月，5年生存率9%）的疗效（P<0.05）。但无论是序贯还是同步放化疗，远道转移仍是治疗失败的最主要原因。

在第38届ASCO会议上，来自捷克的Zemanova及其同事采用目前更为常用的第三代铂类（NVB+DDP）化疗方案，在102例患者中，86例为IIIB期患者，作者比较了序贯放化疗和同步放化疗，化疗方案：DDP 80mg/m2；NVB 25 mg/m2，D1、8、15，每四周重复。同步放化疗组在第二、三疗程化疗时，NVB减量至12.5mg/m2， 放疗在化疗第二个疗程的第四天开始。序贯放化疗组放疗在化疗完成4个疗程后开始。同步放化疗组治疗相关的贫血、中性粒细胞减少、恶心、呕吐和放射性食管炎较序贯放化疗组高，但未出现治疗相关的死亡。尽管这些研究可能样本量小，为非多中心随机对照研究，但上述研究可以说是在过去Furuse、Curran等同事研究基础上进一步肯定了同步放化疗对局限期NSCLC的治疗作用优于序贯放化疗。

化疗剂量并非愈高愈好，近年来，铂类化疗剂量已由原来最高的80mg～100mg/m2，逐渐采用70mg～75mg/m2。

SWOG 8805研究结果：对IIIA N2 和IIIB NSCLC接受二个疗程VP-16和DDP化疗和同步放疗（45GY），经治疗后的肺癌患者获得了26%的3年生存率和20%的6年生存率。在这项研究中超过50%的T4N0-1患者治疗稳定后接受手术生存期超过6年。最近，Choi采用同步放化疗（二个疗程 DDP+VBL+FLU；放疗 2/日）治疗IIIA N2和IIIB期患者，经同步放化疗后有84%获得完全切除。67%肿瘤组织病理降级，5年生存率达到37%。Thomas设计了2疗程IFP+VP-16+DDP化疗，然后同步放化疗（CBP+VDS 与二次放疗/日 45Gy 1.5Gy/F，BID）治疗IIIA 、IIIB期NSCLC。MST在IIIA期为25个月，IIIB期为17个月。Eerhard（1998年）对94例IIIA和IIIB期NSCLC采用术前4疗程PE方案，在第3、4疗程加放疗（45Gy，1.5 Gy/F，BID，3周）。53%患者获全部切除，其中IIIA期占60%和IIIB期占45%。IIIA期中位生存时间20个月，4年生存率31%。IIIB期MST 18个月，4年生存率26%。

2003年David在J Clin Oncology（VOL 21 No10）发表了“IIIB期NSCLC同步放化疗后泰索帝巩固治疗：SWOG 9504 II期临床研究结果”，对IIIB期NSCLC同步放化疗的多学科治疗提出了新的见解。该组共有83位IIIB期NSCLC患者进入研究，化疗方案DDP 50mg/m2 d、8、29、36； VP-16 50mg/m2 d1～5，d29～36；放疗剂量为（61GY），巩固治疗在放化疗结束后4～6周开始，DOC 75mg/m2×3疗程。该组中位生存期MST为26个月，1、2、3年生存率为76%、54%、34%。放化疗及巩固化疗的毒副反应是可接受的。这篇文章第一次以全新的概念对同步放化疗后的巩固治疗进行了有益的探索，而其可贵之处在于，对IIIB期这一相对晚期的NSCLC在治疗策略上，不仅加强病灶的局控率，而且在同步放化疗结束后，后续的巩固治疗采用了近年来在临床上已被证实有效的单药泰索帝强化后期治疗，初步结果是令人鼓舞的。

表3 IIIB期NSCLC多学科治疗：SWOG 试验

研  究	病例数	中位生存期（月）	2年生存率（%）	3年生存率（%）
SWOG 9019 PE/RT-PE SWOG 9504 PE/RT-D	50   83	15   26	34   54	17   37

值得注意的是在SWOG9504试验中的45例治疗失败病例中有53%的死于远道转移，而脑转移又占其中的62.5%。目前美国SWOG对这一新方案进行了进一步的修正，在同步放化疗及后续泰索帝巩固治疗后再随机分成ZD1839组和安慰剂组，以进一步减少远道复发，提高长期生存率。同时提出在IIIB期经多学科治疗缓解后是否应用预防性脑照射降低脑转移发生率。这对今后探索IIIB期NSCLC多学科治疗具有借鉴作用。III期NSCLC多学科治疗新辅助化疗基础上加用放疗或同步放化疗是近年来III期NSCLC多学科治疗中新的动态。这些初步报告的结果令人满意，值得扩大研究样本进一步评估。今后随着有效低毒化疗药物的临床应用，标准剂量化疗（诱导）加同步放化疗或同步放化疗加巩固化疗（CT-- Concurrent CT/RT or Concurrent CT/RT-- CT）有可能在III期不可手术的NSCLC治疗中成为最佳治疗方法之一。

---参考文献

1 中华肿瘤学网站

2 CSCO2004年年会