进展期(IIIB-IV)NSCLC化疗

综合近年来5 972例进展期IIIB/IV NSCLC的临床试验结果显示：缓解率为17%～41%，中位生存期约7.4月～11.4月，一年生存率为27%～48%。在最近的III期临床试验中，发现疾病进展的中位期大概为3～4月，所以患者应每4～6周评价一次。更多的侵入性检查不仅没有好处，相反有明显的经济害处。

1 铂类化疗剂量

SLCG（Rosell）1999年报告了有关III期NSCLC铂类化疗剂量的随机研究，该研究比较了MIP方案（MIP MMC 6mg/m2，IFO 3g/m2）中DDP高剂量组（100mg/m2）和常规剂量组（50mg/m2）的疗效。共83位NSCLC进入研究，3个疗程后评估分期，缓解和病灶稳定者实施手术。研究显示除短期缓解率高剂量组优于常规剂量组外，生存期和病理缓解率二组没有显著差异。

新化疗方案如健择+顺铂方案等与第二代化疗方案相比（MVP、EP、MAP等）在短期疗效上未见统计学意义上的差别，但在改善生活质量，中位生存时间，肿瘤进展时间，1年及2年生存率上优于老方案。2002年美国东部肿瘤协作组（ECOG）发表了4种化疗方案治疗晚期NSCLC的比较结果。这4种化疗方案为：泰素+顺铂（TP），健择+顺铂（GP），泰索帝+顺铂（DP），泰索帝+卡铂（DCP），即所谓的第3代含铂类化疗方案，研究结果显示上述4种化疗方案较以往的MIP和EP方案（1年生存率20%～25%）能中度改善晚期肺癌的1年生存率达33%，2年生存率11%。2002年ASCO报告了美国东部肿瘤研究组的研究结果。

参 数	泰素＋顺铂	健择＋顺铂	泰素帝＋顺铂	泰素＋卡铂
缓解率（％） 肿瘤进展时间（月） 中位生存时间（月） 1年生存率（％） 2年生存率（％)	21 3.5 7.8 31 10.5	21 4.5 8.1 36 15.7	17 3.3 7.4 31 11.5	3.3 8.2 35 11.4

2 化疗周期

2.1 回顾性研究

1997年以前，Buccheri等报道：将74个患者随机分成两组，一组接受2～3个疗程MACC（氨甲喋呤、泰素帝、环磷酰胺、洛莫斯汀）化疗后疾病稳定即停止治疗，一组在接受上述治疗后继续治疗，两组生存率无明显差别。不过，这个单一﹑小规模的临床试验应用了非铂类的化疗药物，仅仅评价了疾病稳定的患者，限制了它在目前化疗方案中对化疗疗程的参考意义。

2003年美国ASCO年会中Socinski教授对颇有争议的进展期、转移性非小细胞肺癌的化疗周期有一篇精彩的综述，文章中对针对IIIB/IV期NSCLC的3个III期临床试验结果进行了报告。

其中2个试验是比较一线常规治疗（一组为3个和4个周期化疗，另一组为6个或6个以上周期）的结果。观察指标包括：短期缓解率、症状缓解率、生活质量、生存率。这2个试验结果发现长化疗周期组（≥6个周期）在上述观察指标上并未显示任何优势，而长化疗周期组的毒副反应更为严重。

第3个随机临床试验，一线治疗先采用铂类为主的化疗方案4个疗程，然后治疗有效的患者随机分组，一组采用NVB单药治疗6个月，另一组则为观察组，结果显示NVB治疗组未见生存优势，其研究结论建议：对晚期转移性NSCLC一线治疗给予3～4个化疗疗程为最佳治疗策略，过多的化疗并不能提高生存率，相反还会带来毒性反应的积蓄，从而影响患者的生存质量。

Socinski等对第三代化疗方案最佳化疗周期所作的研究得出如下结果：230例IIIB/IV期 NSCLC患者随机分两组，一组接受21天的卡铂和泰素225mg/m2化疗4个疗程（限定疗程组），另一组为接受相同化疗方案直至病灶进展（持续化疗组）。在毒性反应方面，持续化疗组的患者与限定疗程组的相比，有更多的外周神经病变（27% VS 14%）。在前者，毒性反应的蓄积是自然的。应用肺癌功能评价表，两组之间无明显差异。值得一提的是二组客观缓解率在限定疗程组为22%，持续化疗组为24%，在4个疗程后都无反应。生存曲线显示无统计学差异。

Ellis等报道了110例进展期非小细胞肺癌患者接受MVP方案（MMC、VLB、PDD）化疗的症状缓解率。69%的患者获得完全或显著的症状缓解率，而96%的患者在接受2个周期的化疗后症状缓解。

Larsen等评价了八个II期临床试验包括333个进展期NSCLC获得疗效的时间。研究证实了大多数疗效的反应发生在治疗2个周期之后，而只有10%的患者在4个周期后获得疗效。这些报道提示了化疗在早期能够缓解症状，而早期对化疗没有反应的那些患者延长同一方案的治疗周期数是无益的。

Smith等比较了308个进展期NSCLC的患者，随机分为3疗程MVP方案与6疗程MVP方案化疗。这个分析显示了PS为0～1的患者超过3个疗程的化疗并无益处。就像作者自己意识到的，这个试验是对进展性的NSCLC患者接受6个或更多个疗程化疗这一常理的首次挑战。

2.2 前瞻性研究 限定疗程数的一线治疗试验在2002年ASCO会议上报道

2.2.1 调查者被允许在4个以顺铂为基础的化疗方案中选择。最终由于化疗毒副反应，没有患者选择二线治疗。中位生存期7.7个月，一年生存率28%。

2.2.2 伦敦肺癌组随机化422个IIIB/IV期NSCLC患者，一组接受4个疗程的卡铂和健择，另一组接受MIP。前者存在着生存优势，中位生存期10.2个月，一年生存率38%，仅有11%的患者需要接受二线治疗。这提示了作为一线治疗，限定化疗次数在3～4次之间对生存有益

目前的结论是一线治疗的最佳疗程数是3～4个疗程。延长疗程数非但不能提高疾病的反应率，反而引起毒副反应蓄积。这一观点对IIIB-IV期NSCLC化疗后病灶虽有缩小或稳定但仍存在明显的肿瘤病灶而终止化疗的治疗策略，对临床医师或对患者及家属可能均是一种难于接受的现实，但缩短一线治疗疗程的目的是恢复机体的体能状态和免疫功能的重建，一旦疾病出现进展有机会应用二线治疗。这样的治疗策略无论是从提高患者生存质量还是延长患者生存均是可取的。相信今后会有愈来愈多的临床研究支持这种新的治疗策略

3 二线化疗

由于泰索帝作为二线治疗提高了生存率和症状缓解率，但何时开始应用泰素帝仍是个未知数。延缓应用泰索帝的风险是患者日益恶化的一般状况不能承受进一步的治疗。在一项550例IIIB/IV期NSCLC患者的临床随机试验中，将回答这一问题。所有的患者接受21天卡铂和健择的化疗，4个疗程后那些疾病进展的患者被剔除在研究之外。那些完全或者部分缓解以及疾病进展的患者随机化为两组，一组接受二线泰索帝75mg/m2，另一组直至出现疾病进展才接受泰索帝的二线治疗。在入组的330个病例中立即接受二线治疗组的中位生存期比延迟接受组延长4个月。

尽管在进展期NSCLC中二线治疗对生存期和生活质量有正面影响，但只有不足50%的患者接受二线治疗。在LCCL 9 719 230个患者中41%接受二线治疗。另有一些临床试验报道接受二线治疗的比例在10%～36%之间。应用多因素分析：男性患者，一般状况较差的患者，在少于4个疗程便结束一线治疗的患者似乎更不愿接受二线治疗。那些不适应二线治疗的患者显示比较差的生存率。可能这些患者存在着难治性疾病或疾病发展或者治疗相关的合并症使他们不可能接受进一步的治疗。另一方面，在以顺铂为一线治疗后疾病出现进展的患者如果一般状况好足以接受进一步的治疗，那么将显示较好的生存。这些患者接受4疗程的一线治疗。

4 “三代”化疗药

3.1 TAX 在2002年ASCO年会上，Rogerio报告了美国癌症与白血病B组（CALGB）采用第三代化疗药物TAX 225mg/m2单药与TAX 225mg/m2 联合卡铂（ACU=6）治疗晚期NSCLC的随机研究结果。共有661例NSCLC进入研究，单药化疗缓解率为17%，联合化疗为29%（P<0.001），中位生存期单药为6.7个月，联合化疗为8.8个月（P=0.012），PS=2单药2.4个月，联合化疗为4.7个月；年龄超过70岁的老年人单药5.8个月，联合化疗为8.0个月。一年生存率单药33%，联合化疗37%。这项研究（CALGB）肯定了铂类联合化疗在化疗缓解率和生存期方面优于三代单药化疗，而且对年龄大于70岁的老年患者以及一般状态较差的肺癌患者也是适用的。

3.2 健择 2002年ASCO年会上Sederholm 对接受健择单药1 250mg/m2或健择1250mg/m2联合卡铂（AUC=5）总共330例患者的随机研究，单药缓解率为11.5%，联合化疗缓解率29.6%，P=0.001；中位生存期单药组9个月，联合化疗组11个月，P=0.0016；一年生存率单药组32%，联合化疗组41%；二年生存率单药5%，联合化疗17%，P=0.001。Sederholm的研究清楚的显示了联合化疗的益处。而二组3/4度的毒副反应是相似的。这项大样本数的随机对照研究确认了GC（健择+卡铂方案）治疗晚期NSCLC的地位。

Dudd在2002年ASCO年会上对442例晚期NSCLC采用GP（GEM+CBP ）与MIP（IFO+MMC+DDP）随机对照研究发现GM方案生存期、生活质量和毒副反应方面优于MIP方案，从而确立了GM作为一线晚期NSCLC联合化疗的方案。

3.3 DOC Georgoulias比较了单药泰索帝（DOC 100 mg/m2）与泰索帝（DOC 100 mg/m2）联合顺铂（DDP 80mg/m2）治疗晚期NSCLC的疗效。总共308例NSCLC进入随机对照研究。研究显示，单药组缓解率为20%，中位生存期为8个月，一年生存率为40%；联合化疗组（DP）分别为36%（P=0.03）、10个月和45%（P>0.05）。而与化疗相关的3/4度毒副反应在联合化疗组中明显高于单药组。这项研究对泰索帝单药化疗提供了一定的临床证据。

5 非铂类化疗药物联合方案

自80年代后期铂类联合化疗在肺癌的治疗中具有里程碑式的作用，无论从改善局部晚期肺癌患者的生活质量，延长生存期，还是肺癌新辅助治疗以及无法手术患者的化疗均发挥了良好的作用，但在临床实践中也观察到，各种铂类化疗方案总的有效率在30%～60%，同时也存在铂类化疗方案原发性和继发性耐药，尤其是多次铂类化疗耐药后的复治问题临床难以处理。进入本世纪随着新的有效抗癌药物临床应用，非铂类化疗方案又逐渐引起人们的注意。近年来不断有非铂类化疗方案的报告，总体来讲二药联合的方案中，非铂类的化疗方案的疗效要低于铂类化疗方案，如希腊（2002年）报告泰素+健择化疗方案治疗252例晚期NSCLC，有效率35%，中位生存期9.8个月，一年生存率为41.5%。但非铂类化疗方案的耐受性好，毒副作用尤其是骨髓抑制和胃肠道反应方面要低于铂类方案。对部分二线化疗方案耐药者也有一定的疗效。三药联合的非铂类化疗方案（如GEM+IFO+NVB，GEM+TAX+NVB，DOC+NVB+IFO等）疗效要优于二药非铂类化疗疗效。如意大利报告TGN方案（TAX+GEM+NVB）治疗41例IIIB、IV期NSCLC的疗效缓解率（RR）达到66%，其中10%达到完全缓解（CR），中位生存期为13个月。对老年初治失败的局部晚期NSCLC泰素帝单药化疗也可达到改善症状，延长生存时间的作用。

常用新药三药联合与二药联合方案比较疗效相似,但毒性增加在美国MPCRN肿瘤研究网的II期临床研究[4]中,用三药联合方案PCbG及PCbV与二药方案PCb对照治疗321例IIIB~IV期初治的NSCLC患者,各方案用药6个周期,有效或稳定的患者可持续用药至肿瘤进展。随访58个月，全部患者的中位生存时间为8.6个月；1年、2年、3年及年的生存率分别为40%、19%、7%及4%；三组患者治疗后生存率无统计学差异，三组方案用药均具可行性。但严重骨髓抑制及需入院治疗的中性粒细胞缺乏伴发热三药联合方案组更常见。该研究结果显示，与支持疗法或以顺铂为基础的传统化疗方案相比较，泰素/卡铂为基础的方案，除可延长晚期NSCLC患者的中位生存期及1年生存率外，确实可提高2年生存率，但三药联合方案与二药联合方案比较，在提高缓解率及远期疗效方面未显示出优点。故该研究提示：要提高晚期NSCLC化疗效果，需引入新的药物。Laack等[5]的II期临床研究中应用GCV方案(健择1 000mg/m2,第1、8d;顺铂75mg/m2,第2d;去甲长春花碱25mg/m2,第1、8d;每3周重复)治疗31例NSCLC,其中IV期21例,IIIB期10例.总缓解率45%,CR2例,PR12例,7例稳定,10例进展.中位生存时间12.8个月,中位肿瘤进展时间5.1个月。1年生存率52.9%,III期患者的缓解时间较IV期患者长(P=0.05),毒副反应可控制。

6 晚期局限期NSCLC同期化放疗进展(引自http://www.jdyy120.com）

NSCLC中约40%为晚期局限期或不能手术切除的患者，单独放疗及放疗后序贯化疗仅能使不到10%的晚期局限期NSCLC患者存活5年以上。同期化放疗的应用提高了晚期局限期NSCLC的治疗疗效[15，16]。

3.1 NSCLC传统药物同期化放疗疗效与新药同期化放疗疗效相似，美国西南肿瘤组[16]的II期临床研究（SWOG-9019）中，将55例IIIB期的NSCLC患者先给予PE方案（顺铂+VP16）诱导化疗2个周期，同期化放疗后情况允许者接受外科手术治疗。最常见的毒副反应为IV度的中性粒细胞减少（32%），III度和IV度的食管炎（12%及8%）。随访52个月，中位生存时间15个月，3年生存率17%，5年生存率15%。该项研究结果显示，同期传统的ＥＰ方案化放疗在实用性及长期疗效方面可以与联合新化疗药物的化放疗疗效相比较。ＳＷＯＧ－９０１９的治疗结果将作为对照组进入III期临床.

3.2 应用新的抗肿瘤药物同期化放疗 在美国癌症与白血病B组的II期临床研究(CALGB-9431)[17]中,为了评价新的肿瘤药物与顺铂联合应用同期放疗治疗晚期局限期VSCLC的疗效及毒副反应,将175例IIIB期的NSCLC患者分为3个治疗组:1组为:顺铂80mg/m2,第1、22、43及64d；健择1 250mg/m2,第1、8、22、29d及600mg/m2，第43、50、64、71d;放疗2Gy/d,第43d开始，总剂量66Gy。2组：顺铂同1组；泰素225mg/m2,第1、22d及135mg/m2，第43，64d;同期放疗同1组。3组：顺铂同1组；去甲长春花碱25mg/m2,第1、8、15、22、29d及15mg/m2,第43、50、64、71d；同期放疗同前两组。诱导化疗期间的毒性主要是III度或IV度的毒副反应是血小板减少，粒细胞减少及食管炎。治疗后1、2、3组各自缓解率为74%、67%及73%。全部患者中们生存时间为17个月。1、2、3组1年生存率各为68%、62%及65%；2年生存率各为37%、29%及40%；3年生存率各为28%、19%及23%。因治疗后的生存率超过了CAL-GB研究组以往的实验结果。故该治疗方案推荐临床，并进入III期临床研究。