淋巴细胞的个体发育和分化

淋巴细胞的个体发育和分化分两个阶段

1,第一阶段发生在一级淋巴器官（骨髓和胸腺），此阶段从造血干细胞按程序发育成为具有多种抗原特异性的成熟B和T淋巴细胞，不需为外来抗原刺激，称为“抗原不依赖期”；

2,第二阶段为未受抗原刺激的成熟淋巴细胞迁移入周围和2级淋巴器官（淋巴小结、淋巴结和脾脏），在那里受到外来抗原刺激才进一步分化，称为“抗原依赖期”。

免疫母细胞：细胞核空泡样，单个核仁位于核的一侧。细胞体积大。

中心母细胞：空泡状核，1～3个明显位于核周的核仁，胞浆少呈嗜碱性。

1、前驱B淋巴母细胞

2、幼稚B细胞循环于外周血中和分布于初期淋巴滤泡和滤泡套细胞区

3、幼稚B细胞接触抗原后，发生母细胞转化，幼稚B细胞转化而来的母细胞移入初级滤泡中心并充填滤泡树突状细胞网络，形成生发中心。位于生发中心的母细胞称作为中心母细胞。中心母细胞形态学特征是空泡状核，1～3个明显位于核周的核仁，胞浆少呈嗜碱性。中心母细胞不表达SIg和bcl-2，而表达BCL6和CD10.

4、中心母细胞成熟分化为中心细胞，中心细胞表达SIg，但与前驱细胞不同。

5、中心细胞突变后，与抗原亲和力下降的迅速死亡，而与抗原亲和力增加的则与滤泡树突状细胞突起结合，不发生死亡并重新表达BCL-2蛋白。中心细胞不表达BCL6蛋白.

6、记忆B细胞分布于滤泡边缘区，表达SIgM，不表达IgD，全B抗原，CD5和CD10。

7、浆细胞主要分布于骨髓，主要分泌IgG或IgA，不表达表面免疫球蛋白和全B抗原，但表达CD79a和CD138。

B细胞淋巴瘤分类排列按不同的临床表现进行，主要分为三种：

（1）弥漫性淋巴瘤/白血病占优势，该组患者常有骨髓受累，进程相对缓慢。如慢淋（CLL），淋浆/Waldenstrom's巨球血症，毛细胞白血病，脾边缘区淋巴瘤和浆细胞骨髓瘤；

（2）原发性结外淋巴瘤，该组几乎只累及结外部位，典型类型是MALT淋巴瘤。

（3）结内淋巴瘤占优势，该组以滤泡中心淋巴瘤和套细胞淋巴瘤为代表。

非霍奇金淋巴瘤WHO（2001版）组织学分类

1 前体B细胞肿瘤

1.1 前体B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤9835/3, 9728/3

2 成熟(外周)B细胞肿瘤

2.1 慢性淋巴细胞性白血病(9823/3)/ 小淋巴细胞淋巴瘤 9670/3

2.2 B细胞前淋巴细胞白血病 9833/3

2.3 淋巴浆细胞性淋巴瘤 9617/3

2.4 脾边缘区B细胞淋巴瘤(SMZ) 9689/3

2.5 毛细胞白血病 9940/3

2.6 浆细胞骨髓瘤 9732/3

2.7 结外黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤 ( MALT-淋巴瘤) 9699/3

2.8 结内边缘区B细胞淋巴瘤 9699/3

2.9 滤泡性淋巴瘤 9690/3

2.10 套细胞淋巴瘤 9673/3

2.11 弥漫性大B细胞淋巴瘤 9680/3

2.11.1 纵隔 (胸腺) 大B细胞淋巴瘤 9679/3

2.11.2 血管内大B细胞淋巴瘤 9680/3

2.11.3 原发性渗出性淋巴瘤 96787/3

2.12 Burkitt淋巴瘤/白血病 9826/3

3，良恶性待定

3.1 淋巴瘤样肉芽肿病 9766/1

3.2 移植后淋巴细胞增生性病变, 多种形态 9970/1

B淋巴瘤共有的组织学特点

(1)常有数量不等的滤泡样结构

(2)常见浆细胞样分化，并可见Russel小体和核内Dutcher小体。

(3)瘤区小血管为薄壁，内皮细胞不肿胀，均匀散在。

(4)无裂细胞型瘤细胞大多数呈圆形或卵圆形，比较单一，核膜较厚，染色质粗颗粒，贴在核膜内面，核仁较明显，近核膜位。裂核细胞型瘤细胞典型者核裂位于核之一侧。分叶状核瘤细胞少见。

1.1 前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤

淋巴母细胞向B细胞分化,细胞小至中等大小、胞浆少、核染色质细或稍致密、核仁不明显,累及骨髓和外周血（白血病）,偶然仅累及结外或结内（淋巴瘤）儿童多见

前B细胞成淋巴细胞性白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（Precursor B lymphoblastic leukaemia/lymphoma）

（1）临床特点：儿童及青少年为主，6岁以下占75%，大多数有白血病，侵犯骨髓。少数易侵犯皮肤、骨、淋巴结，高恶，但联合化疗反应好

（2）组织学：细胞中等大小，核圆或扭曲，染色质细，胞浆少，核仁不著，分裂像多见。瘤细胞增生呈弥漫性或结节状，单行浸润形成串珠状排列。

（3）免疫表型：TdT+，SIg-，全B+（CD20，可阴性），HLA-DR+，CD10+/-。在早期前B-ALL，淋巴母细胞表达CD19、CD79a、CD22和TdT，在中期，表达CD10；在成熟期表达Cyt-mu链。

（4）基因型：Ig基因常重组（IgH>LgL），其次是染色体t（12,21）（p13；q22）；TEL/AML1。

2.1 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

（1）临床特点：CLL有白血病表现。“小淋巴细胞性淋巴瘤”是用于那些具有典型组织学特征的B-CLL病例，但无白血病表现。常见于老年人，少数有副蛋白血症（M-成分）。大部分病人可无症状，部分病人有乏力、自身免疫性溶血性贫血、肝脾肿大、淋巴结肿大。极少数CLL患者先呈现非白血病性淋巴结肿大。然后再发生骨髓和外周血侵犯。

（2）组织学：由小淋巴细胞、前淋巴细胞和副免疫母细胞；三种细胞形成具有诊断意义的假滤泡（增生中心）。有些病例可见浆细胞样分化。核分裂像少见。

图解：小淋巴细胞，迷漫分布。没有看到有滤泡结构（无明暗）

 

图解:可以看到免疫母，用“1”标，中心母用“2”标。用3标出了，一般小淋巴细胞。

（3）免疫表型：B-CLL：弱SIgM+，SIgD+/-，CIg-/+，全B+，CD5+，CD1C+，CD10-，CD23+，CD43+。Cyclin D1-。

（4）基因型：IgH及IgL重组，部分B-CLL病例有12号染色体三体性。50%病例13q41有缺失。10%存在P53表达。

2.3 淋巴浆细胞样淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma）/Waldenstr‘m巨球蛋白血症（Macroglobulinemia）

（1）临床特点：老年发病，可伴自身免疫性疾病。常有副蛋白血症，有时可有高粘滞性所致的症状（Waldeenstrom微球蛋白血症）。就诊时多为晚期，不凶险，疗效较差，可转化为大B细胞淋巴瘤。本类型罕见。

（2）组织学：淋巴结病变由小淋巴细胞，浆细胞样淋巴细胞，浆细胞混合构成，呈弥漫性生长。常见Duther和Russell小体，相当于Kiel分类的淋巴浆细胞性免疫细胞瘤，浸润的肥大细胞明显增多。

图解：lymphoplasmacytic lymphoma,follicular despeared.the cell diffuse.

annotate:核仁不可见，除外是生发中心来源的细胞。有些细胞核偏向一侧，向浆细胞分化。

（3）免疫表型：SIgM+，SIgD-/+，CIg+，全B+，CD5-，CD10-，CD43+/-。

（4）基因表型：IgH，IgL重组。

2.4 脾脏边缘带B细胞淋巴瘤（Splenic marginal zone lymphoma）

(1）临床特点：见于成人，脾肿大，或脾门淋巴结肿大。循环的淋巴细胞有胞浆绒毛状突出，40%的病例血清中有单克隆性血清蛋白。就诊时多已晚期，累及脾、血液和骨髓，进展缓慢。

（2）组织学：脾脏白髓受累显著，呈外套或边缘带型。瘤细胞核较小，密度不大，丰富淡染的胞浆。红髓也可受累。可见浆样分化或上皮样组织细胞。

（3）免疫表型：SIgM+，SIgD+，CIg-/+，全B+，CD5-，CD10-，CD23-，CD43-/+，Cyclin D1-。

（4）基因型：IgH和LgL基因重组，bcl-1和bcl-2呈基因胚系，重排少见。

2.5 毛细胞白血病（Hairy cell leukaemia）

（1）临床特点：见于成人。血细胞减少，脾大，伴有轻微淋巴结肿大，循环中有毛细胞（可很少）。因网状纤维增多和毛细胞浸润导致骨髓呈“干性”，缺乏造血细胞成分。对普通常规化疗不敏感，但对干扰素?、2b疗效明显。

（2）组织学：小或中等细胞，胞浆丰富，淡染（涂片中可见绒毛突起），细胞核圆形，卵圆形或凹陷，染色质密度中等。瘤细胞呈弥漫性侵犯脾红髓髓索，白髓萎缩，典型的有“红细胞湖”形成。

（3）免疫表型：SIgM+，全B+，CD11c+，CD25+，CD103+（如B-Ly），抗酒石酸酸性磷酸酶+，CD5-，CD10-，CD23-。

（4）基因型：IgH和LgL基因重组。

2.6 浆细胞骨髓瘤（Plasma cell myeloma）

（1）临床特点：老年人发病，播散性（累及骨髓、常有溶骨病变），骨痛，病理性骨折，高钙血症或贫血。其次是反复细菌感染和肾功能不全。血清中出现M-成分（99%），或在蛋白电泳出现单峰或某一条带增强，r-球蛋白减少。临床上还有四种亚型：①非分泌型；②分泌型；③无痛型；④浆细胞白血病。

（2）组织学：浆细胞/浆母细胞呈小簇状或结节状或片状排列。如肿瘤性浆细胞占据正常骨髓的1/3时，有诊断意义。

（3）免疫表型：CIg+（常是IgG，IgA），全B-（CD19、CD20、CD22），CD79a+/-，CD138+，CD38+，EMA-/+。

（4）基因型：IgH和IgL基因重组

2.7 粘膜相关淋巴组织（MALT）的结外边缘带B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）[Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue （MALT lymphoma）]

（1）临床特点：见于各种粘膜及上皮组织，皮肤胃肠道、唾液腺、肺、皮肤和甲状腺。来诊时常是Ⅰ/Ⅱ期。外科手术或局部放疗有效。胃MALT淋巴瘤与胃幽门螺杆菌感染密切相关。该型进展缓慢。

（2）组织学：小淋巴细胞、边缘细胞（像中心细胞）和/或单核样B细胞为主，常有较大的数量不定的母化细胞。浸润呈弥漫性、滤泡周围性（边缘区）或滤泡之间，反应性滤泡数量不定。上皮结构受淋巴细胞浸润导致“淋巴上皮病变”。

（3）免疫表型：Sig+（IgM、IgA或IgG），CIg-/+，全B+，CD5-，CD10-，CD23-，CD43-/+，CD35+。

（4）基因型：IgH和LgL基因重组：bcl-1和bcl-2基因胚系，Trisomy3或t（11:18）（q21:q21）可见于50%~60%病例。

2.8 淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤（Nodal marginal zone B-cell lymphoma）

（1）临床特点：见于成人，女性为多。表现为局限性或全身性淋巴结肿大。对化疗有效，中位生存期在5年。部分病例可转化为大B细胞淋巴瘤。

（2）组织学：单核样B细胞，或中心细胞样细胞为主，常分布于滤泡间或边缘带区域，窦结构消失。有些病例以肿瘤性浆细胞成分分化为特点或出现滤泡性增殖克隆。

（3）免疫表型：SIgM+，SIgD-，CIg-/+，全B+，CD5-，CD10-，CD23-，CD43-/+。

（4）基因型：尚不明确。

2.9 滤泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma）

（1）临床特点：多见于成人，但除了淋巴结肿大以外，可无症状。就诊时常为中晚期（80%以上为Ⅲ/Ⅳ期），累及淋巴结、脾及骨髓。欧美国家多见占35%~50%，中国占5~10%。25%~35%病例可进展为弥漫性大细胞淋巴瘤。

（2）组织学：滤泡中心细胞（中心细胞、中心母细胞）不同比例混合。根据中心母细胞的比例肿瘤可分级，Ⅰ级（0~5中心母细胞/HPF）；Ⅱ级（6~15个中心母细胞/HPF）；Ⅲ级（>15个中心母细胞/HPF）。滤泡大小形态较一致，界限不是很清楚。无套细胞，可呈背靠背现象。有时出现坏死。生长方式为滤泡性（滤泡>75%）或滤泡弥漫性（滤泡25~75%），或寡滤泡性（滤泡<25%）。

annotate: we can find the foscullar .

图解：可以看到用生发中心的形成，有暗区，细胞较原始；明区细胞较成熟。甚至还可以看到cap结构。

（3）免疫表型：SIg+，全B+，CD10+，CD5-，CD43-，bcl-2+，bcl-6+。

（4）基因型：IgH、LgL基因重排，70~95%病例可伴有bcl-2基因重排t（14:18）和表达增高。

诊断举例

5.1 NHL成分中75%以上是滤泡结构，45个中心母细胞/10 HPF；诊断为滤泡性淋巴瘤。I级滤泡为主。

5.2 NHL成分中滤泡结构占50%，100个中心母细胞/10 HPF，另见20个滤泡中20~30个中心母细胞/HPF；诊断为滤泡性淋巴瘤，Ⅱ级，弥漫性，部分进展为Ⅲ级。

5.3 淋巴结中滤泡占75%以上，120个中心母细胞/10HPF，另见25%区域中心母细胞呈弥漫性分布；诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤（25%），滤泡性淋巴瘤，Ⅱ级（75%）。

亚型：弥漫性滤泡中心淋巴瘤

中心细胞为主和少量中心母细胞组成。不形成滤泡，呈弥漫性。小细胞和大细胞均表达Sig+、CD10+、Bcl-2+、Bcl-6+

亚型：皮肤滤泡中心淋巴瘤

头颈部多见；局部限于皮肤，但手术切除难；中心细胞和中心母细胞组成，可见滤泡形态。Bcl-2往往阴性

2.10 套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma）

（1）临床特征：见于中老年人，呈播散性，就诊时病期已达Ⅲ期或Ⅳ期。常累及淋巴结、Waldeyer环、肝脾、骨髓和胃肠道。外周血中可找到淋巴瘤细胞。累及胃肠时可表现为淋巴瘤性息肉病。预后中等、平均存活期为3～5年。

（2）组织学：瘤细胞呈弥漫生长，或呈模糊小结状。有的病例可见显著的套层形式。瘤细胞由小至中等细胞构成，核仁不规则，不显著，胞浆少，无假性滤泡（发生中心），无转化细胞（中心母细胞，免疫母细胞）。常见散在浆细胞，组织细胞。

（3）母细胞样型：细胞像淋巴母细胞，核分裂像多见。

（4）免疫表型：SIgM+，SIgD+，轻链?>?，全B+，CD5+，CD10-/+，CD23-，CD43+，bcl-6-，CyclinD1+，bcl-2+。

（5）基因型：IgH、IgL基因重组，70～75%病例显示t（11:14）。

2.11 弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma）

（1）临床特点：各年龄发病，成人多见，进展迅速，就诊时病变广泛。40%病例有结外表现。部分病例由低度恶性B细胞淋巴瘤转化而来。

（2）组织学：瘤细胞累及淋巴结可呈完全性、部分性、滤泡间、更少见是窦内。瘤细胞形态是中至大细胞，中等量胞浆，嗜碱性。根据瘤细胞核形态可分为4个亚型：中心母细胞型、免疫母细胞型、T细胞/组织细胞富于型、间变型。

（3）免疫表型：SIg+/-，CIg-/+，全B+，CD5-/+，CD10-/+，CD30+，bcl-2+，P53+、Ki-67>40%。

（4）基因型：IgH和IgL基因重组，bcl-2基因重组（30%），bcl-6/LA23基因（位于染色体3q27），重组（30%）。

弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型：纵隔大B细胞淋巴瘤（Mediastinal (thymic) Large B-cell lymphoma）

（1）临床特点：青年，女性为主。可无症状。结外受累部位，还可见于肝、肾、皮肤、中枢神经系统, 对化疗有效。

（2）组织学：瘤细胞呈大中等细胞，核呈圆形或不规则，胞浆丰富。瘤细胞呈弥漫性增生.间质纤维组织增生。

（3）免疫表型：SIg-/+，PanB+，CD15-，CD30-/+，CD45+，CD5-，CD10-。

（4）基因型：IgH和IgL基因重组。

弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型：血管内大B细胞淋巴瘤

（1）临床特点：症状不定，变异较大，如皮肤红斑、结节、神经症状、发热、高血压、呼吸困难、血液系统异常等。临床过程极其侵袭性，对化疗不敏感。

（2）组织学：瘤细胞位于内脏器官的小血管内。瘤细胞较大，核空泡状，核仁明显，核分裂像多见。

（3）免疫表型：PanB+，CD5±，CD3±，CD29-，CD54-。

（4）基因型：IgH和IgL基因重组，部分TCR重组。

弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型：原发性渗出性淋巴瘤（Primary effusion lympoma）

该型是一种大B细胞淋巴瘤，表现为浆液性渗出，无明显肿块形成。被认为与人类疱疹病毒-8（HHV-8）/卡波氏肉瘤疱疹病毒（KSHV）感染以及与免疫缺陷性疾病有关。本病罕见。依次累及胸腔、心包腔和腹腔。

2.12 伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）

(1）临床特点：可分为地方性和散发性BL两种。多见于儿童，亦见于免疫功能低下者（尤其是AIDS患者）。就诊多数有生长迅速的包块，常为结外性。非洲地区该病多见于儿童，常表现下颌增大和腹部疾病。散发病例可见于少年，甚至成人，常表现为腹部肿块，如小肠、肠系膜和卵巢肿块等，在成人淋巴结累及更多见。在免疫功能低下者，主要累及淋巴结和骨髓。

（2）组织学：均一的中等大细胞浸润，核圆形，核仁多3～5个，胞浆丰富嗜硷性，在涂片中胞浆有细小空泡。瘤细胞呈弥漫性增生，散在的巨噬细胞分布呈“星空”现象。部分病例瘤细胞呈浆样分化或核呈多形性。

（3）免疫表型：SIgM+，全B+，CD5-，CD10+，CD23-，bcl-6+，Ki-67阳性细胞为100%。

（4）基因型：IgH和IgL基因重组，t（8:14），变异型t（2:8）及t（8:22），C-myc基因重组。EB病毒在地方性病例中多见，散发病例则少见。

淋巴瘤样肉芽肿病（Lymphomatolid granulomatosis）