霍奇金病临床进展 中国医学科学院 中国协和医科大学肿瘤医院放疗科 李晔雄 1 早期霍奇金病的治疗 放射治疗是早期霍奇金病（Hodgkin’s disease, HD）有效的治疗方法，但长期生存的患者死于心血管疾病和第二原发肿瘤的危险性明显增高。最近10～15年，为了减少治疗引起的远期并发症，开展了早期HD综合治疗的随机研究。由于HD是可以治愈的恶性肿瘤，研究重点在于不增加疾病死亡率的前提下，降低治疗引起的并发症。这些研究包括综合治疗时选择有效和毒性少的化疗方案和周期，减少照射剂量和照射靶区。晚期（III/IV期）HD的治疗以化疗为主，选择更为有效的化疗方案是当前研究的重点，放疗主要应用于化疗前大肿块或化疗后残存肿瘤的治疗。 1.1 I-II期HD的治疗 目前I-II期HD的治疗原则主要决定于患者的预后因素，如淋巴结受侵部位数、年龄、大肿块、大纵隔和B组症状等。根据EORTC有关预后好和预后不良HD的定义，预后好临床I-II期HD指年龄<50岁、非大纵隔、ESR<50且无B症状或有B症状但ESR<30、病变局限于1～3个部位。预后不良早期HD指具有下列预后不良因素之一：年龄≥50岁、大肿块或大纵隔、无B症状但ESR>50或有B症状且ESR>30、≥4个部位受侵。对于预后好I-II期HD考虑综合治疗或单纯放疗，预后不良I-II期HD必须做化疗和放疗的综合治疗。 单纯放疗和综合治疗（化疗加放疗）是I-II期HD的有效治疗方法。综合治疗和单纯放疗比较，显著改善了无病生存率，但未改善总生存率。单纯放疗后复发可以被化疗成功挽救治疗。 1.1.1 随机对照研究的临床证据 放疗是早期HD的有效治疗手段，但放疗产生的长期毒副作用是肿瘤学家反对放疗作为早期HD首程治疗的主要原因。因此，临床随机对照研究着重于在不降低生存率的前提下，减少长期毒副作用造成的死亡。这些随机研究结果是目前制订HD治疗方案的依据。 1.1.1.1 综合治疗和单纯放疗比较 预后好I-II期HD单纯放疗和综合治疗的随机对照研究证明，综合治疗能够提高10%～15%的无病生存率，但未提高总生存率。综合治疗时，为减少治疗毒性，应选择合理的化疗方案和化疗周期，并减少照射体积。基本原则是，应用2～4周期联合化疗控制腹部或全身亚临床病灶，然后做受累野或斗蓬野照射控制局部病灶。 Specht［Specht, 1998, 5］等应用荟萃分析，收集全世界23组早期HD临床随机研究，分析单纯放疗时照射野大小和综合治疗对长期生存的影响。在这些随机研究中，包括预后好和预后不良I-II期HD和极少部分IIIA期。化疗多应用MOPP或MOPP类似方案。其中13组随机研究比较综合治疗和单纯放疗的疗效，10年复发率分别为15.8%和32.7%（P<0.0001），10年实际生存率分别为79.4%和76.5% （P>0.1）。IA期单纯放疗和综合治疗10年复发率分别为20.4%和11%。由此可见，综合治疗显著改善了无病生存率，但未提高总生存率。 斯坦福大学将病理 IA-IIB期和IIIA期患者随机分为扩大野照射或受累野照射+VBM方案化疗，综合治疗无病生存率优于单纯放疗，分别为98%和78%（P=0.01）［Horning SJ, 1997, 20］。英国淋巴瘤研究组（British National Lymphoma Investigation, BNLI）在临床I-II期HD证实了这一结果，但综合治疗组肺和血液毒性较高［Bates N, 1994, 21］。 1988年～1993年的EORTC H7F临床研究中，预后好的临床IA期和IIA期患者随机分为6周期EBVP+受累野照射和次全淋巴结照射两组，无病生存率和无复发生存率综合治疗组明显高于单纯放疗组，6年无病生存率分别为90%和81%（P=0.019），无复发生存率分别为92%和81%（P=0.004）。两组总生存率无差别，分别为98%和96%（P=0.156）［Noordijk EM, 1997, Carde P, 1997, 15, 22］。EORTC H5U随机比较预后不良I-II期HD全淋巴结照射和3周期MOPP+斗蓬野照射+3周期MOPP的疗效，综合治疗组生存率明显优于单纯放疗，15年生存率分别为84%和65%（P<0.001），但两组总生存率无显著差别，均为69%。在EORTC H7U预后不良早期HD研究中证明，EBVP+受累野照射疗效要低于MOPP/ABV+受累野照射。因此，EBVP方案不适于预后不良早期HD的治疗。最近，Press OW等报道348例IA-IIA期HD综合治疗（阿霉素和长春花碱+SNI）和次全淋巴结照射随机研究结果，中位随诊3.3年，两组无失败生存率分别为94%和81%（P<0.001）［Press OW，2001, 2］。 1994年～1998年在德国GHSG HD7临床研究中包括了643例预后好的临床IA-IIB期患者，随机分为2周期ABVD+次全淋巴结照射和次全淋巴结照射两组，由Volker Diehl提供的365例初步结果显示，中位随访22个月时，综合治疗优于单纯放疗，其无治疗失败生存率分别为96%和87%（P=0.05），总生存率无差别。 1.1.1.2 综合治疗和单纯化疗比较 1977年阿根廷GATLA/GLATHEM开展了一项单纯化疗和综合治疗的临床随机研究，277例预后好和预后不良的临床I-II期HD患者进入该研究。预后不良因素包括年龄>45岁、大肿块和2个以上部位受侵。近半数患者年龄<16岁。104例患者随机分为6周期CVPP或3周期CVPP+受累野照射+3周期CVPP。全组患者综合治疗无病生存率明显高于单纯化疗，7年无病生存率分别为71%和62%（P=0.01），但总生存率无显著差别，分别为89%和81%（P=0.3）。分层研究发现，预后好早期HD综合治疗和单纯化疗的无病生存率（77%:70%）和总生存率(92%:91%)均未见显著差别。但综合治疗显著提高了预后不良I-II期HD患者的无病生存率和总生存率［Pavlovsky S, 1988, 24］。综合治疗和单纯化疗的7年总生存率分别为84%和66%（P<0.001），相应无复发生存率分别为75%和34%（P<0.001）。 Aviles等报道307例大肿块早期HD随机分成三组：单纯放疗（扩大野照射，常为斗蓬野），单纯化疗（6周期ABVD）和综合治疗（3周期ABVD+放疗+3周期ABVD）。综合治疗组的无病生存率和总生存率明显优于单纯放疗或单纯化疗，12年无病生存率分别为76%、42%和48%（P<0.01），12年总生存率分别为88%、53%和59%（P<0.01）［Aviles A，1998, 25］。 最近，儿童癌症组CCG5942随机研究［Nachman, 2002, 26］包括829例年龄<21岁儿童和年青I-IV期HD，根据预后不良因素应用不同的化疗方案如COPP/ABV，阿糖胞苷+Vp-16或环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+强的松。501例化疗后达到完全缓解，随机分组为低剂量放疗和未做放疗组，两组的3年无病生存率分别为92%和87%（P=0.057），3年无病生存率为93%和85%（P=0.0024），3年总生存率为98%和99%。化疗完全缓解后放疗改善了无病生存率，但未改善总生存率，但本组随机研究有待长期随诊 EORTC H9F正在进行研究，预后好的临床I-II期HD接受6周期EBVP方案化疗，完全缓解后随机分为0 Gy、 20 Gy 和36 Gy，受累野照射。在2002年的第42届美国放射肿瘤学年会上报道，由于单纯化疗组复发率显著高于综合治疗组，EORTC提前中止了此项研究。 1.1.2 综合治疗 放疗和化疗综合治疗是预后不良I-II期HD的标准治疗方案，预后好I-II期HD可考虑单纯放疗或综合治疗。早期HD综合治疗时，应考虑有效、毒副作用小的化疗方案，最佳化疗周期数，照射野大小等。 1.1.2.1 综合治疗的化疗方案 两组随机研究比较ABVD加受累野照射和MOPP加受累野照射在预后不良I-II期HD的疗效。在EORTC H6U和意大利的随机研究中，预后不良I-II期HD随机分为3 MOPP+扩大野+3 MOPP或3 ABVD+扩大野+3 ABVD，10年总生存率两者相同，但无病生存率ABVD组优于MOPP组（表2）。 阿根延白血病治疗研究组（Groupo Argentino de Tratamiento de la Leucemia Aguda, GATLA) [Pavlovskys, 1997, 30]和EORTC H7U[Noordijk E, 1997, 15]分别比较烷化剂方案CVPP或MOPP/ABV和非烷化剂方案AOPE或EBVP在预后不良HD的疗效，患者均行受累野照射。非烷化剂方案的复发率明显高于烷化剂方案。 从20世纪90年代开始，根据上述预后不良早期HD和晚期HD化疗方案的随机对照研究结果，ABVD已经成为HD的标准化疗方案。正在进行的临床随机研究如EORTC H9U, GHSG HD11和ECOG2496中，均以ABVD为标准方案，比较ABVD和BEACOPP或Stanford V等新方案的疗效，探索预后不良早期HD综合治疗时毒性小且有效的化疗方案。 1.1.2.2 综合治疗的化疗周期数 为确定预后好早期HD综合治疗的最佳化疗方案和化疗周期数，已完成或正在进行多项随机研究。在已经完成的研究中，多采用2～4周期联合化疗，结合受累野或斗蓬野照射。表3总结了目前国际上已经完成或正在进行的6个随机研究，化疗周期均少于或等于4周期，合并受累野照射或扩大野照射。寻找早期HD综合治疗时的最佳化疗周期数，探讨化疗周期数减少时的照射野大小，以达到最佳疗效和最低毒副作用的目的。 有多项随机研究分析预后不良I-II期HD综合治疗时化疗周期数。在1972年～1975年的一项研究中，I-II期HD含有下列预后不良因素：B组症状、>2个部位受侵、结外受侵（未说明大纵隔情况）。剖腹探查+3周期MOPP+斗蓬野或6周期MOPP+剖腹探查+斗蓬野照射，46例B组症状的4年生存率为100%，3或6周期化疗后完全缓解患者的无病生存率分别为93%和96%，两组无显著差别。在EORTC H8U的预后不良I-II期随机研究中，495例初步结果显示，4周期和6周期MOPP/ABV+受累野或扩大野照射的4年总生存率和无病生存率无差别。EORTC H9U正在比较4周期ABVD+IF和6周期ABVD+IF的疗效。从这些研究中认为，预后不良I-II期HD综合治疗时至少需要4周期化疗，是否需6周期ABVD化疗仍在研究中。 1.1.2.3 综合治疗的受累野照射 预后不良早期HD应采用ABVD化疗加放疗的综合治疗方案，紧接着要考虑的是综合治疗时的照射野大小。有多项临床随机研究比较综合治疗预后不良早期HD照射野大小对预后的影响。但至今仍没有预后好早期HD综合治疗时扩大野和受累野照射的随机对照研究。综合治疗时照射野的缩小有利于减少长期毒副作用。 1976年～1981年，法国对218例预后不良I-II期HD患者应用6周期MOPP化疗，在化疗3周期时随机分为受累野照射和扩大野照射。两组生存率无差别，受累野照射和扩大野照射组的6年无病生存率分别为87%和83%（P=0.15）。随后，意大利美兰癌症研究所[Santoro A, 1997, 31]和德国GHSG H8[Duhmke E, 1999, 32]研究进一步证明了预后不良早期HD 4周期ABVD或COPP/ABVD化疗后，扩大野或受累野照射的生存率无显著差别，详见表4。在意大利美兰的研究中，临床I期大肿块或IB期、IIA期、IIA大肿块和IIEA期随机分成两组，ABVD 4周期化疗后次全淋巴结照射或受累野照射，受侵部位或未受侵部位照射剂量为30Gy～36Gy，最新的长期随诊结果显示[Bonfante V, 2001,33]，中位随访86个月，无进展生存率分别为97%和94%，总生存率分别为93%和94%。EORTC H8U正在进行研究预后不良早期HD综合治疗时ABVD的化疗周期数及照射野大小，995例患者的初步结果表明，次全淋巴结照射和受累野照射组的4年无治疗失败生存率均为92%，无显著差别[Ferme C, 2000, 34]。 这些随机研究证明了预后不良I-II期HD应用4周期ABVD、4周期COPP/ABVD或6周期MOPP化疗后，扩大野或受累野照射疗效相同。大部分临床肿瘤学家认为，预后不良I-II期HD在4～6个周期ABVD或MOPP/ABVD化疗后应做受累野照射而非扩大野照射。 1.1.2.4 综合治疗的时间顺序 至今没有随机研究比较早期HD化疗和放疗综合治疗的最佳时间顺序。在早期临床实践中，许多患者采用放疗后化疗，最近则多应用化疗后放疗。先化疗后放疗的优点在于：首先使用化疗可同时治疗原发灶和亚临床病灶，化疗后肿瘤缩小后可缩小照射野，降低毒副作用。部分研究中使用“夹心”治疗：3周期化疗+放疗+3周期化疗。“夹心”治疗的优点为因耐受性差而不能接受连续6周期化疗的患者，受累野照射期间可得到较好的恢复；缺点是放疗后可能需减少化疗剂量。早期HD如果仅做3～4周期化疗，如预后好I-II期HD，放疗常在化疗结束后进行。 1.1.2.5 综合治疗的照射剂量 德国GHSG的随机对照研究已经证明，单纯放疗时，30Gy可有效地控制亚临床病灶。此后，GHSG进行了综合治疗时放射治疗照射剂量的研究，大纵隔、结外受侵（E）或脾受侵临床I-IIIA期HD，应用COPP/ABVD杂交方案化疗4周期后进行扩大野照射，随机分为20 Gy、30 Gy和40 Gy，但所有大肿块均接受40 Gy照射。20 Gy、30 Gy和40 Gy照射组无治疗失败生存率和总生存率无显著差别，4年总生存率分别为93%、94%和88%[Loeffler M, 1997, 36]。因此，中期HD联合化疗4周期后，20 Gy即可控制亚临床灶。在GHSG-HD11研究中，应用4周期ABVD或BEACOPP方案化疗，照射剂量DT 20 Gy或30 Gy，所有大肿块均未超过30 Gy。对于没有大肿块的HD患者，综合治疗时可给与原发部位30Gy～36 Gy，大肿块或大纵隔需照射36Gy～40 Gy。 1.2放疗技术 1.2.1 扩大野照射 霍奇金病扩大野照射包括全淋巴结照射（Total Node Irradiation，TNI）和次全淋巴结照射（Subtotal Node Irradiation，STNI）。全淋巴结照射包括斗蓬野和倒Y野，后者由锄形野（腹主动脉旁和脾脏）和盆腔野组成，次全淋巴结照射指斗蓬野加锄形野照射。小斗蓬野（Mini-Mantle）指在斗蓬野的基础上不做腋窝照射。受累野照射指照射野仅包括临床上肿瘤受侵的淋巴区域。 全淋巴结照射包括HD容易侵犯的区域和部位，如膈上所有的淋巴结区域如颈部、锁骨上、腋窝、纵隔。膈下区域如腹主动脉旁、脾、盆腔、腹股沟和股三角。HD极少侵犯的区域如肠系膜、骶前、髂内、腘窝、耳前和滑车上淋巴结未包括在标准照射野内。大部分I-II期HD发生于膈上，盆腔淋巴结受侵极少见，因此，常做次全淋巴结照射，射野未包括盆腔。 1.2.2 受累野照射 受累野照射并非局部照射，射野应该包括整个受侵淋巴结区域。2001年在德国举行的第五届国际HD专题讨论会上发现，不同的肿瘤放射治疗中心在受累野定义、照射范围和剂量上存在很大差别。大部分单位应用1966年Ann Arbor分期原则中淋巴结区域图解来确定区域淋巴结的定义[lukes, 1966, 48]，但Ann Arbor分期中淋巴区域的定义并非为具体照射野而设计，也未提供淋巴结区域/部位的边界，而且将纵隔和肺门分成两个部位。2002年CALGB（Cancer and Leukemia Group B）提出了受累野照射指南[Yahalom和Mauch, 2002, 49]，下列概念应用于受累野照射的定义和设计中： ①治疗一个区域，而非治疗具体的淋巴结。 ②主要的受累野区域包括颈部（单侧）、纵隔（包括双侧肺门）、腋窝（包括锁骨上下淋巴结）、脾、腹主动脉旁和腹股沟淋巴结（包括股三角和髂淋巴结）。 ③使用化疗前受侵部位和体积概念。对纵隔和腹主动脉旁淋巴结，应使用化疗后缩小的体积，应用CT检查肿瘤退缩后的淋巴结区域，以减少照射体积，保护正常组织非常重要。 ④锁骨上淋巴结被认为是颈淋巴区域的一部分，如果锁骨上淋巴结受侵或锁骨上合并其它颈淋巴结受侵，须做单侧全颈照射。假如纵隔受侵延伸至锁骨上淋巴结区，而其它颈淋巴结未受侵，需保护喉以上颈部，并保护腮腺。 ⑤所有界线必须容易勾划，大部分为骨性标记。CT数据用于勾划纵隔和肺门区，并用于定义腋窝野。 ⑥确定射野时，需明确化疗前和化疗后淋巴结部位和大小。 1.3 HD首程治疗原则 根据现有的临床研究证据，对早期和晚期HD的治疗提出下列建议。预后好的临床I-II期HD建议做次全淋巴结照射或综合治疗，综合治疗时需减少化疗周期，缩小照射野和降低照射剂量，例如3～4周期ABVD+20～30 Gy受累野照射。预后不良临床I-II期HD应考虑综合治疗，而不是单纯化疗或单纯放疗。化疗方案首选ABVD方案，4～6周期化疗，化疗后行受累野照射，而非扩大野照射。III-IV期HD先接受4周期ABVD化疗，病变达到部分缓解或完全缓解，则继续行2～4周期化疗，化疗结束后，如果疗前肿瘤>5 cm则给予受侵区域20Gy～36Gy照射。如果4周期化疗后肿瘤缩小<50%且镓显像阳性，或肿瘤增大和病灶进展，建议取病理活检，如果病理证实仍为HD，建议做高剂量化疗和外周干细胞移植。