非霍奇金淋巴瘤（NHL）进展 非霍奇金淋巴瘤（NHL）的病理和治疗取得了重要的临床进展，随着免疫学进展和免疫组化在淋巴瘤诊断中的应用，国际淋巴瘤研究组于1994年提出了新的欧美淋巴瘤分类（REAL），并遂步在欧美国家得到了广泛的应用。通过最近几年的临床应用，对新的病理类型有了较深的认识。世界卫生组织（WHO）根据REAL分类原则对NHL的病理分类做了进一步的修改。 新的REAL/WHO分类明确指出，NHL不是一种疾病，而是一类疾病，它包含不同的病理亚型，每一种病理亚型即一种独立的疾病，每种疾病在其病理形态、免疫表型、遗传学、相应的正常组织来源、临床表现和预后等有各自的特点。临床医生应该对不同的病理亚型采用不同的治疗方法。REAL和WHO分类的提出，为临床治疗的特殊性和个体化原则提供了理论基础。 临床治疗方面，多项前瞻性随机研究证明，早期中高度恶性NHL化疗和放疗综合治疗疗效优于单纯化疗，而且毒副作用较低。随机研究证明，CHOP作为一线化疗方案，其疗效和其它更强化疗方案相同，CHOP仍是临床各期NHL的首选治疗方案。对于晚期滤泡性NHL，化疗同时合并干扰素治疗优于单纯化疗，但进一步的研究未能证明化疗后用干扰素巩固治疗的疗效。 1993年提出的国际预后指数，对判断NHL的预后有非常重要的指导意义，并已较广泛地应用于中高度恶性、低度恶性、弥漫性大B细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和韦氏环NHL的预后。 下面介绍病理分类、治疗和预后等方面的进展。 1 病理分类 1.1 REAL和WHO淋巴瘤分类原理 70年代以前的分类以HE染色形态学为基础，如1966年Rappaport分类。 70年代后的分类引入了免疫学的概念，1974年Lukes-Collins根据细胞来源进行分类，在欧洲应用最多的则是Kiel分类(1974年Kiel/Lennert)。1976年WHO开始提出NHL分类。 1982年提出工作分类（Working Formulation，WF）后，在欧美和中国得到了广泛的应用。它主要基于临床预后和HE形态学，按各种淋巴瘤的自然病程、治疗反应和生存率综合分类。 1994年，国际淋巴瘤研究组提出了新的“修订欧美淋巴瘤分类方案（REAL）”。 1999年WHO修定NHL分类，2001年再次修定。 1.2 REAL和WHO分类的评价 1997年国际淋巴瘤研究组对REAL分类的临床应用作出评价，认为REAL分类的诊断精确性和重复率均为85%。其精确性和重复性和以前应用的淋巴瘤分类方案如工作分类等相类似。免疫组化在REAL分类中起非常重要作用，免疫组化的应用能够改善套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤等的诊断，提高其诊断精确性。10％～45%的患者应用免疫组化提高了诊断的精确性。但是，有明显组织学特征的滤泡性淋巴瘤、边缘带淋巴瘤的粘膜相关淋巴组织淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤，常规HE染色即可较明确地诊断这些疾病，免疫组化的价值相对较小。与此同时，基因突变、过度表达和基因重组等分子生物学检测技术开展，对某些特殊类型的淋巴瘤有重要的诊断价值。 2001版淋巴造血组织肿瘤WHO分类特点： ①把造血系统恶性肿瘤分为四大系列：髓样、淋巴样、组织细胞/树突状细胞、肥大细胞 ②分类依据与REAL一样，依据形态学、免疫表型、遗传学特征和临床综合症状 ③提出每种类型肿瘤的推测性起源细胞和分化阶段 ④把淋巴样肿瘤分成三大类：B细胞、T/NK细胞和Hodgkin淋巴瘤三种 1.3 NHL病理亚型的构成与地区分布 在欧美成人原发结内淋巴瘤中，以B细胞淋巴瘤为主，占全部NHL的85%，而T细胞淋巴瘤只占15%。相反，儿童的原发结内淋巴瘤以T细胞淋巴瘤为主，占65%，B细胞淋巴瘤占35%。国际淋巴瘤研究组分析1378例NHL，根据REAL分类，最常见的病理类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤（30%），其次为滤泡性B细胞淋巴瘤（22%），其它的淋巴瘤如套细胞淋巴瘤、边缘带B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤相对少见。在欧美成人的结外原发性淋巴瘤中，以胃的NHL最多见。而胃NHL又以弥漫性大B细胞淋巴瘤最多，占胃NHL的55%，其次为低度恶性的粘膜相关淋巴瘤，占40%。骨和中枢神经系统NHL以恶性程度高、侵袭性的弥漫性大B细胞淋巴瘤最常见，而皮肤原发的NHL多为蕈样霉菌病。 除了REAL分类构成比例的不同以外，病理亚型还具有地区性分布差别。在北美洲，滤泡性淋巴瘤的比例明显高于其它国家(31%:14%)。外周T细胞淋巴瘤在香港和伦敦比其它地区较多见（9%:3%）。鼻腔T/NK细胞淋巴瘤在中国多见，香港为8%，中国医学科学院肿瘤医院李晔雄等的研究资料表明，鼻腔原发NHL是我国常见的一类淋巴瘤，占所有NHL的10%，90%以上的患者为T/NK细胞来源。世界上其它地区极少见鼻腔T/NK细胞淋巴瘤的发生。 REAL分类 WHO分类2001年(B细胞肿瘤 ) I 前体B细胞肿瘤 ◆B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 ◆B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 II 外周B细胞肿瘤 ◆B细胞慢性淋巴细胞性白血病/ 小淋巴细胞淋巴瘤/ 幼淋巴细胞性白血病 ◆B细胞慢性淋巴细胞性白血病/ 小淋巴细胞淋巴瘤 ◆幼淋巴细胞性白血病 ◆淋巴浆细胞淋巴瘤（免疫母细胞瘤） ◆淋巴浆细胞淋巴瘤 ◆套细胞淋巴瘤 ◆套细胞淋巴瘤 ◆滤泡中心淋巴瘤 ◆滤泡中心淋巴瘤 ◆边缘带B细胞淋巴瘤 结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤 ◆结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤 结内粘膜相关淋巴组织淋巴瘤* ◆结内粘膜相关淋巴组织淋巴瘤 ◆脾边缘带B细胞淋巴瘤* ◆脾边缘带B细胞淋巴瘤 ◆毛细胞白血病 ◆毛细胞白血病 ◆浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤 ◆浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤（？） ◆弥漫性大B细胞淋巴瘤 ◆弥漫性大B细胞淋巴瘤 （？） 纵隔大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ◆伯基特淋巴瘤 ◆伯基特淋巴瘤/伯基特样淋巴瘤/ ◆高恶B细胞淋巴瘤，伯基特样* /// *为暂定分型 ？对于浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤，WHO2001年版（引自NCCN2005版）但在陈丽荣肿瘤病理课件里却有 浆细胞骨髓瘤 9732/3； 骨孤立性浆细胞瘤 9731/3； 骨外浆细胞瘤 三个分类？？？ ？对于弥漫性大B细胞淋巴瘤，WHO2001年版（引自NCCN2005版）如上述表格所述。 在中国医学科学院 中国协和医科大学肿瘤医院放疗科 李晔雄CSCO2004年会文章里中有个表格，却只有弥漫性大B细胞淋巴瘤，没有细分也纵隔大B细胞淋巴瘤与血管内大B细胞淋巴瘤。 陈丽荣肿瘤病理课件里弥漫性大B细胞淋巴瘤细分出纵隔大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤与原发性渗出性淋巴瘤 REAL分类 WHO分类 I 前体T细胞肿瘤 T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 II 外周T细胞和NK细胞肿瘤 T细胞慢性淋巴细胞性白血病/幼淋巴细胞性白血病 T细胞幼淋巴细胞性白血病 大颗粒淋巴细胞白血病（LGL） （T或NK细胞） T细胞颗粒淋巴细胞白血病 侵袭性NK细胞白血 蕈样霉菌病/Sezary综合症 蕈样霉菌病/Sezary综合症 外周T细胞淋巴瘤，未定型* 外周T细胞淋巴瘤，未定型 血管免疫母T细胞淋巴瘤 血管免疫母T细胞淋巴瘤 血管中心性淋巴瘤 结外T/NK细胞淋巴瘤，鼻腔型 肠T细胞淋巴瘤 肠病型T细胞淋巴瘤 肝脾γ/δT细胞淋巴瘤* 肝脾γ/δT细胞淋巴瘤* 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤* 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤* 间变性大细胞淋巴瘤 （T细胞/裸细胞(null)） 间变性大细胞淋巴瘤，（T细胞/裸细胞(null)），原发系统型 间变性大细胞淋巴瘤，（T细胞/裸细胞(null)），原发皮肤型 间变性大细胞淋巴瘤，（T细胞/裸细胞(null)），未定型 成人T细胞淋巴瘤/白血病 成人T细胞淋巴瘤/白血病 ？间变性大细胞淋巴瘤在NCCN2005中分类如上述表格所述。 但在在中国医学科学院 中国协和医科大学肿瘤医院放疗科 李晔雄CSCO2004年会文章里中有个表格，却只有间变性大细胞淋巴瘤，原发系统型；间变性大细胞淋巴瘤，原发皮肤型。没有间变性大细胞淋巴瘤，（T细胞/裸细胞(null)），未定型。 2 早期侵袭性NHL的综合治疗 2.1单纯放疗 放射治疗曾经是I-II期侵袭性NHL的主要治疗手段，放疗剂量为35Gy～50 Gy，局部控制率达90%以上。单纯放疗的5～10年生存率为40％～60%，但无病生存率仅为31％50%(表7)。中国医学科学院应用单纯放疗治疗84年I期原发结内和结外NHL，5年总生存率达到84%。 2.2 综合治疗 从80年代后期开始，化疗和放疗综合治疗逐步取代单纯放疗，成为中高度恶性或侵袭性NHL的标准治疗方案。表3总结了综合治疗的临床II期结果，I-II期弥漫性大细胞淋巴瘤综合治疗后的5～10年总生存率和无病生存率为63％～85% 最近，Shenkier等[2002]应用3周期CHOP化疗加受累野照射治疗308例I-II期弥漫性大细胞淋巴瘤，其中87%为B细胞来源，取得了非常好的疗效。中位随诊86个月，5年和10年总生存率为80%和63%，相应无进展生存率分别为81%和77%。 2.3 单纯放疗和综合治疗随机研究 为改善I-II期中高度恶性NHL的生存率，开展了放化疗综合治疗，综合治疗改善了I-II期侵袭性NHL的生存率。单纯放疗的复发率比综合治疗高10％～20%。虽然临床III期研究的病例数比较少，某些研究中使用旧的化疗方案，而非标准的CHOP方案，但从这些研究中，有证据认为，化疗和放疗综合治疗显著改善了生存率，CR率将近90%，无失败生存率和总生存率63％～85%。 在早期的随机对照研究中大都采用放疗后化疗。此后，由于认识到隐性远处转移是NHL主要失败原因，综合治疗很快转变为化疗后放疗。早在1979年至80年代初，Landberg等[1979]比较单纯放疗和放疗后化疗的疗效，综合治疗改善了无病生存率和总生存率。此后，1993年Yahalom等进行了一组小的随机研究，比较综合治疗和单纯放疗的疗效，44例I期低度恶性和中度恶性NHL接受单纯放疗或放疗后CHOP化疗，7年无复发生存率分别为20%和86%（P<0.03）。Aviles等[1996]在一组大的随机研究中证明了在I期韦氏环NHL的治疗中，综合治疗疗效明显优于单纯放疗或单纯化疗，统计学上差别有非常显著意义（P<0.05）（表9）。 2.4 单纯化疗和综合治疗随机研究 最近有两组大的随机对照研究证明了I-II期侵袭性NHL综合治疗疗效优于单纯化疗（表10）。Miller等[1998]将401例大肿块I/IE和非大肿块II/IIE期中高度恶性NHL（未包括淋巴母细胞淋巴瘤）随机分为单纯化疗和综合治疗两组。前组采用8个周期CHOP化疗，后组应用3周期CHOP化疗加受累野照射。综合治疗组和单纯化疗组的5年生存率分别为82%和72%（P=0.02），5年无病生存率分别为77%和64%（P=0.03）。综合治疗组的毒副作用比单纯化疗组要低，严重的毒副作用分别为30%和40%（P=0.06）。然而，8年的长期随诊结果认为综合治疗组死亡率增加。但长期随诊结果仅发表为一篇摘要，未标明具体的P值，也未做分层分析[Miller, ASCO 2001]。ECOG的随机研究结果证明综合治疗优于单纯化疗[Glick 1995]，345例中度恶性NHL单纯化疗和综合治疗的6年无病生存率分别为58%和73%，统计学上有显著差别（P=0.04）。长期随诊结果认为，受累野照射改善了无复发生存率，但未提高10年生存率[Horning SH, ASCO 2001]。奇怪的是，ECOG的研究结果一直未正式发表 1996年Aviles等[Aviles 1996]治疗316例I期韦氏环NHL，根据工作分类，弥漫性大细胞型和免疫母细胞型分别占57.3%和21.8%。患者随机分组接受放疗后化疗的综合治疗、单纯放疗或单纯化疗，其5年总生存率分别为90%、56%和58%，相应的DFS分别为83%、48%和45%。综合治疗疗效明显优于单纯放疗或单纯化疗，统计学上差别有非常显著意义（P<0.05）。 这些研究证明，CHOP方案化疗加局部受累野照射的综合治疗仍然是目前I/II期中高度恶性NHL的标准治疗方案，但理想的化疗周期数仍是未解决的临床问题。从现有的研究证据来看，3～4周期CHOP方案化疗加放疗优于高强度（6～8周期）单纯化疗或单纯放疗，长期随诊已经证明，化疗同样能导致白血病和第二原发实体瘤发病率增高。需要特别强调的是，早期NHL的治疗原则主要依赖于病理亚型，综合治疗并不是所有中高度恶性NHL的治疗原则，综合治疗主要应用于早期弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗。 3 化疗 3.1 中高度恶性NHL的化疗方案 临床I/II期研究认为，在有选择的患者中应用高强度化疗方案可能改善中晚期NHL的生存率。然而，20世纪90年代开始的大量临床随机研究证明，第一线CHOP化疗方案和高强度化疗方案如m-BACOD、ProMACE-CytaBOM、 MACOP-B的疗效一致，而后者的毒副作用较高，因此，CHOP方案仍是中高度恶性NHL（T淋巴母细胞淋巴瘤除外）的一线治疗方案。 Fisher在1993年发表了一组前瞻性随机分组研究结果，观察不同化疗方案对预后的影响。1138例中高度恶性中晚期（大肿块II期、III期和IV期）NHL，随机分为四组，分别为CHOP、m-BACOD、 ProMACE- CytaBOM和MACOP-B。其总生存率和无病生存率无显著差别 除此之外，其它多个独立的随机研究也证实了上述结果。ECOG比较CHOP和m-BACOD治疗392例弥漫性混合细胞和弥漫性大细胞淋巴瘤的疗效，其5年无病生存率分别为48%和49%（P=0.54），但m-BACOD的III/IV级毒副作用明显高于CHOP方案（23%:3%）[Gordon，1992]。Jerkeman的随机研究也得到了类似结果，5年总生存率CHOP和MACOP-B分别为59%和60%，无病生存率为44%和47%，生存率无统计学差别。表12总结了最近几年中高度恶性NHL不同化疗方案随机分组研究结果，大部分研究采用CHOP方案和更强化疗方案比较，生存率无显著差别。 3.2 低度恶性NHL化疗合并干扰素治疗 对于低度恶性NHL的治疗，Smalley和Solal-Celigny在较早期的研究中证明，化疗（CHOP或CHVP）同时合并干扰素治疗优于单纯化疗。Neri等在一组小的随机研究证明，滤泡淋巴瘤应用COPP加INF的无病生存率优于单纯COPP，但总生存率无差别。 由于干扰素和化疗同时应用在低度恶性NHL的治疗价值，最近几年有较多的临床研究应用干扰素作为化疗后的维持治疗。低度恶性或滤泡淋巴瘤的随机研究中，三组研究证明，化疗加干扰素维持治疗的无进展生存率优于单纯化疗，另外三组则未能证明干扰素维持治疗的疗效。中度或高度恶性NHL应用化疗加干扰素维持治疗并不优于单纯化疗，表14总结了目前随机分组研究结果。 总之，随着病理和临床的进展，NHL的治疗在最近十年发生了巨大的变化。新的REAL/WHO淋巴瘤分类方案在全世界得到广泛的认同和应用。随着对不同病理亚型NHL的病理、免疫表型、临床表现和预后等特征认识的不断深入，淋巴瘤的治疗原则更加个体化，主要取决病理类型和临床分期。化疗和放疗综合治疗是早期侵袭性NHL的主要治疗手段，化疗在淋巴瘤的治疗中占有非常重要的地位，是晚期NHL的主要治疗手段，但对于某些特殊类型的淋巴瘤如B淋巴母细胞淋巴瘤、T淋巴母细胞淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤/白血病等，不论临床分期如何，化疗都是主要的治疗手段。对于大部分早期低度恶性NHL，如结外粘膜相关淋巴瘤、滤泡淋巴瘤和原发皮肤淋巴瘤等，放疗即可取得很好的治疗效果，因此，放疗是主要的治疗手段。早期鼻腔T/NK细胞淋巴瘤对放疗敏感，现有化疗方案相对抗拒，放疗仍然是主要治疗手段。